por Dardo Riveros

Los fenómenos hemorrágicos son controlados por la interacción entre los vasos sanguíneos, las plaquetas y un sistema de proteínas plasmáticas. La estrecha colaboración entre estos tres sectores tiende a prevenir la pérdida de sangre de los vasos intactos y a cohibir la hemorragia excesiva en los vasos lesionados.

Fisiología

El mecanismo de la coagulación comprende tres fases: la vascular, la plaquetaria y la plasmática.

1. Fase vascular. Toda la anatomía vascular, incluyendo el endotelio, la membrana basal, las fibras musculares y el tejido conectivo perivascular, participa como un conjunto en el mecanismo de la hemostasia al producirse la lesión de un vaso. Estas estructuras proveen soporte al árbol vascular a través del colágeno d^ la membrana basal y la adventicia, facilitan la vasoconstricción por contracción de las fibras musculares, e inician la formación del tapón hemostático primario por la adhesión de las plaquetas al colágeno del subendotelio expuesto. Además, desencadenan el mecanismo de la fase plasmática de la coagulación al activarse los factores XII y VII, el primero por contacto con la membrana basal y el segundo por irrupción de tromboplastina tisular proveniente de la zona perivascular. Finalmente, contribuyen a la fibrinólisis al liberarse activador del plasminógeno sintetizado por las células endoteliales. La vasoconstricción es mediada neurológicamente por el sistema adrenérgico, y humoralmente por sustancias liberadas a nivel local por las plaquetas, especialmente el tromboxano A2, producto plaquetario del metabolismo del ácido araquidónico.

2. Fase plaquetaria. La exposición del colágeno subendotelial provocada por la lesión vascular conduce a la adhesividad plaquetaria (unión de las plaquetas a superficies no plaquetarias). Las plaquetas así adheridas liberan ADP (difosfato de adenosina), que inicia la etapa de la agregación plaquetaria (unión de las plaquetas entre sí) y lleva a la formación de un “tapón” plaquetario. Posteriormente las plaquetas disponen de su contenido de factor 3 y lo liberan, produciéndose 1a activación del mecanismo intrínseco de la coagulación, con consolidación del “tapón” plaquetario por fibrina y retracción del coágulo.

De esta manera pueden reconocerse las siguientes etapas en la fase plaquetaria: a) adhesión, b) liberación, c) agregación, d) disponibilidad de factor 3 (F3) y e) retracción del coágulo.

La adhesión implica una interacción bioquímica específica entre la membrana plaquetaria y la estructura del colágeno o Ja elastina, interviniendo también otros factores como algunas proteínas plasmáticas o la velocidad del flujo sanguíneo.

En la reacción de liberación una gran cantidad de sustancias que se encuentran en organelas plaquetarias son vertidas al medio circundante, destacándose entre ellas el ADP, el ATP, aminas vasoactivas e iones calcio. El mecanismo bioquímico íntimo que inicia la reacción de liberación es poco conocido, pero se sabe que requiere energía, la cual se obtiene a partir de la degradación del ATP proveniente del depósito metabólico de nucleótidos plaquetarios.

El ADP liberado, actuando probablemente sobre receptores específicos de la membrana plaquetaria, produce una agregación primaria de carácter reversible con mayor liberación de ADP, el cual, a su vez, provoca una segunda ola de agregación (agregación secundaria) de tipo irreversible.

Hay evidencias de que los niveles de AMPc (monofosfato de adenosina cíclico) tienen importancia en la fase de agregación: su aumento produce una disminución de la respuesta agregante, probablemente por redistribución del calcio en la plaqueta.

La unión de las plaquetas entre sí y a otras superficies inicia la disponibilidad de F3. Esta es una lipoproteína plaquetaria que es utilizada en por lo menos dos reacciones del mecanismo intrínseco de la coagulación: la interacción entre el factor IXa y el factor VIII, y entre el factor Xa y el factor V. Esto llevará a la producción de fibrina, la que reforzará al tapón plaquetano.

Finalmente se produce la retracción del coágulo por unión de los trombos plaquetarios a la mallas de fibrina, aunque también intervienen otros fenómenos en este mecanismo.

3. Fase plasmática. Se lleva a cabo por la acción conjunta de dos grupos de proteínas: uno de ellos conduce a la formación de fibrina (sistema de la coagulación) y el otro a la remoción de la misma (sistema de la fibrinólisis). Ambos cuentan con proteínas activadoras e inhibidoras, lo cual, en condiciones normales, garantiza el correcto balance del proceso hemostático. Los factores de la coagulación son sintetizados en el hígado, pero debe reconocerse que el sitio de producción del factor VIII no está aun totalmente caracterizado. Además, es necesaria la acción posribosomal de la vitamina K para que los factores II, VII, IX y X sean competentes desde el punto de vista hemostático.

En el sistema de la coagulación se reconocen dos mecanismos que llevan a la producción de fibrina el intrínseco y el extrínseco. Representan, desde el punto de vista bioquímico, una serie de reacciones en cadena a través de las cuales una proenzíma es convertida en una forma enzimática activa por exposición de grupos serina de su molécula. Dichas activaciones se suceden hasta la conversión del fibrinógeno en fibrina.

El mecanismo intrínseco se pone en marcha con la activación del factor XII por el contacto con superficies cargadas negativamente (colágeno subendotelial, por ejemplo), e incluye la activación sucesiva de los factores XI, IX, VIII y X. Por su parte la vía extrínseca, más rápida que la anterior, está representada por la activación del factor VII en presencia de material tromboplástico tisular, lo cual a su vez activará al factor X. Se puede apreciar que ambos mecanismos confluyen en un mismo punto, la activación del factor X, a partir del cual la vía es común hasta la formación de fibrina y su estabilización por la acción del factor XIII. La activación del factor XII, además de iniciar el mecanismo intrínseco de la coagulación, representa también el nexo entre éste y otros importantes sistemas proteicos del organismo (complemento, fibrinólisis y calicreínas). El sistema de la fibrinólisis mantiene la permeabilidad del árbol vascular a través de la digestión de la fibrina por plasmina, lo cual genera productos de degradación de la fibrina (PDF). La plasmina es formada a partir de un precursor plasmático inactivo, el plasminógeno, por la acción de los activadores del plasminógeno.

Estos activadores pueden ser de origen tisular o plasmático, y se los encuentra ampliamente distribuidos en el endotelio, especialmente en el de las pequeñas venas. Se reconoce también un activador del plasminógeno de origen renal, la uroquinasa.

Fisiopatología

Las manifestaciones hemorrágicas son la expresión clínica de alteraciones cuantitativas y/o cualitativas de uno o varios de los sectores del mecanismo de la hemostasia y la fibrinólisis. La distinción entre anormalidades vasculares, plaquetarias y plasmáticas no debe ser considerada en forma rígida ya que un mismo agente etiológico puede modificar simultáneamente varios sectores, conformando cuadros complejos.

1. Anormalidades vasculares. Constituyen un grupo heterogéneo en el que la extravasación sanguínea se produce por falta de integridad de la pared vascular o por deficiente interacción vascularplaquetaria. En algunos casos (tabla 53-1) esto se debe a modificaciones estructurales hereditarias de la pared de los vasos o del tejido de sostén perivascuiar, vinculadas a deficiencias metabólicas o a otras patogenias no aclaradas. En otros la falla hemostática es adquirida y relacionada con el depósito deproteínas anormales en el endotelio, o con procesos inflamatorios vasculares desencadenados por mecanismos inmunes, o con déficits constitutivos de la pared vascular o de sus estructuras de sostén por carencia vitamínica, vejez o efecto corticoideo.

2. AnormaIIdades piaquetarias. La formación adecuada del tapón hemostático primario depende fundamentalmente de la cantidad de plaquetas y del estado funcional de las mismas. La disminución del número de plaquetas circulantes, o trombocitopenia, es la causa hematológica más frecuente de hemorragia, y puede ser el resultado de una producción deficiente, de una destrucción o utilización acelerada, o de una distribución plaquetaria anormal por aumento del tamaño del bazo (tabla 53-2). Las alteraciones funcionales de las plaquetas pueden adquirirse durante la evolución de varias enfermedades o ser consecuencia de la acción farmacológica de algunas drogas, pero también se han descrito defectos funcionales congénitos (tabla 53-3). En casi todos ellos se ha podido precisar la etapa de la función plaquetaria que se halla alterada (adhesividad, reacción de liberación, agregación o disponibilidad de F3). Algunas de las formas congénitas se acompañan de otros defectos de la hemostasia: por ejemplo, trombocitopenia en los síndromes de Bemard-Soulier y de Wiskott-AIdrich y alteraciones variables en la molécula del factor VIII en la enfermedad de von Willebrand.

3. Anormalidades plasmáticas. El déficit de uno o más de los factores de la fase plasmática de la coagulación es causa de enfermedad hemorrágica. Desde el punto de vista fisiopatológico, la disminución de la concentración o la actividad plasmática de un factor puede ser producto de una síntesis deficiente, de una síntesis defectuosa, de una utilización acelerada o de una inactivación.

Síntesis deficiente. En estos casos hay una alteración cuantitativa, con una disminución real del factor. Esto se pone en evidencia al comprobar una coincidencia entre los valores obtenidos por métodos inmunológicos (que dosan la proteína sin tener en cuenta su capacidad funcional) y los obtenidos por técnicas biológicas o funcionales (que evalúan la calidad coagulante de la proteína).

La alteración cuantitativa del factor se produce por una disminución de su síntesis, lo cual puede estar condicionado genéticamente (afibrinogenemia hereditaria, déficits congénitos de factores V, XI o XII y enfermedad de von Willebrand) o ser el producto de una patología adquirida (hepatopatías agudas y crónicas).

Síntesis defectuosa. Se trata de alteraciones cualitativas ya que el factor se halla en cantidad suficiente, pero es incompetente desde el punto de vista hemostático. Por ende, existirá una disociación entre sus niveles plasmáticos detectados por métodos inmunológicos y los valorados por métodos funcionales. Hay formas congénitas (hemofilia A, hemofilia B, disfibrinogenemia congénita) y otras adquiridas (disfibrinogenemias adquiridas en hepatopatías, deficiencias de vitamina K).

En ciertos casos el factor no sólo no cumple adecuadamente con su función hemostática, sino que además ejerce un efecto inhibitorio sobre el mecanismo de la coagulación, como sucede con algunos fibrinógenos anormales.

Utilización o pérdidas aumentadas. Cuando por algún estimulo anormal son activados los mecanismos de la coagulación o de la fibrinólisis, se produce un déficit de factores por consumo o utilización. Si el estímulo es suficientemente potente y duradero, la síntesis de factores no alcanza a compensar la utilización y pueden producirse hemorragias severas y generalizadas. Son ejemplo de este mecanismo la coagulación intravascular diseminada y la fibrinólisis primaria. Estos cuadros representan procesos fisiopatológicos intermedios que complican la evolución de una gran variedad de afecciones (infecciones severas, quemaduras, neoplasias, mordeduras de víboras, etc.).

Inactivación. En colagenopatías, neoplasias o por efecto de drogas, pueden producirse anticuerpos que inactivan algún factor de la coagulación o que neutralizan una etapa de este proceso. Se conocen como inhibidores adquiridos de la hemostasia y se los puede hallar también en personas sanas. Casi todos los factores y etapas de la hemostasia pueden ser el blanco de un inhibidor, pero los más conocidos y frecuentes son el anti-VIIÍ (en hemofílicos politrasfundidos o en mujeres sanas durante el puerperio) y el antiprotrombinasa (lupus eritematoso sistémico y linfomas).

Síntomas y signos de enfermedades hemorrágicas

La obtención de una cuidadosa historia clínica puede ofrecer información suficiente como para que sea posible caracterizar a una manifestación hemorrágica como de origen vascular, plaquetario o plasmático. No obstante, hay que reconocer que en muchas situaciones esto no es posible, y que debe recurrirse a pruebas de laboratorio para aclarar el diagnóstico.

Los síntomas y signos de enfermedades hemorrágicas pueden ser divididos arbitrariamente en dos grupos: aquellos que son más frecuentes en alteraciones vasculoplaquetarias y aquellos que son más comunes en trastornos de la coagulación plasmática. A los primeros se los conoce con el nombre descriptivo de “púrpura”, debido al predominio de hemorragias cutáneas y mucosas.

Para diferenciar ambos grupos deben tenerse en cuenta los siguientes datos (además de algunos signos más o menos característicos que luego se expondrán): edad y sexo del enfermo; antecedentes familiares de diátesis hemorrágica; respuestas previas ante situaciones tales como intervenciones quirúrgicas, extracciones dentarias, traumatismos o heridas superficiales; ingestión reciente de medicamentos; comienzo precoz o tardío de la hemorragia con respecto al momento de la lesión o traumatismo, y finalmente, coexistencia del fenómeno hemorrágico con otra enfermedad reconocida (colagenopatía o hepatopatía).

La evaluación de esta información permitirá distinguir con alguna precisión las alteraciones vasculares, plaquetarias y plasmáticas, además de su carácter de heredadas o adquiridas.

1. Alteraciones vasculoplaquetarias (púrpura). El signo característico de estas alteraciones es la petequia, mancha plana, rojo purpúrica, de pequeño tamaño (“cabeza de alfiler”), que expresa una extravasación de hematíes a nivel capilar. Típicamente aparecen varias en “brotes” y son evidentes en sitios donde la ropa ejerce mayor presión. En Tos defectos vasculares suelen aparecer con más frecuencia en las extremidades inferiores, mientras que en las trombocitopenias las petequías tienen una distribución más generalizada, aunque esto no es categórico. En el escorbuto adoptan una localización perifolicuiar en nalgas y muslos.

Las petequías deben ser diferenciadas de las telangiectasias, los angiomas y las lesiones vasculíticas. Las dos primeras, que pueden observarse en hepatopatías, embarazo o en la telangiectasia hemorrágica hereditaria, son permanentes y desaparecen por efecto de la presión, rasgos que las distinguen de las petequías. Además, las telangiectasias de las hepatopatías pueden ser ligeramente sobreelevadas y tienen finas prolongaciones (en “patas de araña”). Por su parte los angiomas, aunque no desaparecen con la presión, se diferencian de las petequías por ser permanentes y sobreelevados o nodulares. Las lesiones de las vasculitis, que pueden coexistir con petequías, suelen ser de mayor tamaño que éstas, son papulares y se acompañan de inflamación y aun de necrosis dérmica

Otro signo común en las alteraciones vasculoplaquetarias son las equimosis. Se trata de hemorragias dérmicas, mayores de 3 mm, de bordes irregulares y confluentes, y de color purpúrico al principio que luego se toma verde amarillento. Habitualmente son pequeñas y múltiples a diferencia de las observadas en los trastornos plasmáticos, que son de mayor tamaño y solitarias.

Es sumamente raro hallar hematomas (hemorragias palpables, que se ubican entre planos tisulares) o hemartrosis (hemorragias en cavidades articulares) y su presencia debe hacer pensar en un trastorno plasmático (por ejemplo, hemofilia). Con respecto a esto hay algunas afecciones vasculares que producen manifestaciones que exigen diferenciarlas, como es el caso de las hemorragias subperiósticas en el escorbuto o de la sinovitis en la púrpura de Schóniein-Henoch.

Otros datos que permiten distinguir las alteraciones purpúricas de las plasmáticas son: aparición precoz de hemorragia en zonas de heridas superficiales, rareza de un sangrado retardado en relación con el momento de la lesión, frecuencia relativamente mayor en mujeres y hallazgo poco común de antecedentes familiares positivos.

Algunos signos pueden tener significado pronóstico, especialmente en lo que se refiere a la inminencia de una hemorragia a nivel del sistema nervioso central: un ejemplo es el “onyalai” (vesículas con contenido hemorrágico en la cavidad oral) o las hemorragias en el fondo de ojo que se observan en algunas púrpuras trombocitopénicas.

Usualmente no existe ninguna manifestación clínica patognomónica que permita diferenciar entre sí los distintos tipos de alteraciones vasculares y plaquetarias (tablas 53-1, 53-2 y 53-3); tal vez las únicas excepciones a esto sean las lesiones de la telangiectasia hemorrágica hereditaria (enfermedad de Rendu-Osler) y del hemangioma cavernoso gigante. En los demás casos se debe recurrir a datos clínicos asociados o a exámenes de laboratorio para llegar al diagnóstico.

Datos clínicos asociados. Jerarquizan el valor de obtener una historia clínica cuidadosa y completa. Algunos ejemplos son: aracnodactilia y deformidades torácicas en el síndrome de Marfan; hiperextensibiiidad de piel y ligamentos en el síndrome de Ehlers-Danios; alopecia, aríralgias o fenómeno de Raynaud en trombocitopenias o vasculitis por lupus eritematoso sistémico; artralgias y dolor abdominal en la púrpura de Schonlein-Henoch; ingestión de drogas que alteran el comportamiento vascular o plaquetario (corticoides, ácido acetilsalicílico), etcétera.

Exámenes de laboratorio. Son de utilidad aquellos que dan información sobre el estado de la etapa vasculoplaquetaria (prueba del lazo, tiempo de sangría, recuento de plaquetas, consumo de protrombina y retracción del coágulo). Además, hay otros exámenes más complejos que requieren disponer de un laboratorio especializado: pruebas de función plaquetaria “in vitro” para las alteraciones plaquetarias cualitativas; medulograma, sobrevida plaquetaria e inmunoglobulinas asociadas a plaquetas en trombocitopenias; estudio histológico y químico del colágeno y de la elastina en las anormalidades vasculares hereditarias; estudio histológico e inmunohistoquímico en las vasculitis, etc.

 2. Alteraciones plasmáticas. Se distinguen clínicamente de las púrpuras por la ausencia de petequias, la hemorragia escasa luego de heridas superficiales y la frecuente aparición de hematomas, equimosis extensas y hemartrosis. Además, presentan el fenómeno de la hemorragia retardada y usualmente tienen historia familiar positiva.

La pérdida de sangre a nivel de distintos orificios corporales (metrorragia, hematuria, proctorragia, gingivorragia y epistaxis) se halla con similar frecuencia tanto en púrpuras como en alteraciones plasmáticas de la coagulación y no permiten entonces su diferenciación. Contrariamente a esto* la presencia de hemorragias en cavidades serosas o en vainas musculares, la existencia de grandes hematomas de la órbita, el sangrado en múltiples sitios de punción venosa, o la coexistencia de fenómenos hemorrágicos y tromboembólicos son indicios de alteración plasmática de la coagulación.

Cuando se sospecha una coagulopatía de este origen se debe tratar de establecer su carácter congénito o adquirido, ya que este es un dato importante para formular la impresión diagnóstica.

Las hemorragias durante el primer mes de vida, jumo con una historia familiar positiva, son elementos a favor de la existencia de una afección hereditaria. Los cefalohematomas extensos y progresivos después del parto son frecuentes en la hemofilia, y la hemorragia profusa luego de la caída del cordón umbilical o de la circuncisión se observan en la hipofibrinogenemia o en la deficiencia congénita de factor XIII. No obstante, estas manifestaciones también son frecuentes en la enfermedad hemorrágica del recién nacido, patología adquirida de la hemostasia por déficit de vitamina K en el neonato. En algunas alteraciones plasmáticas hereditarias de la coagulación los síntomas pueden comenzar más tardíamente: por ejemplo, las hemartrosis características de la hemofilia habitualmente no aparecen hasta el tercer o cuarto año de vida, en tanto que el déficit de factor XI puede no ponerse en evidencia hasta que se realiza una intervención quirúrgica. Con respecto a la historia familiar, la ausencia de datos positivos no excluye una coagulopatía hereditaria: esto puede suceder en la hemofilia A (déficit congénito de factor VIII) y es frecuente en las afecciones que se trasmiten en forma autosómica recesiva.

Las alteraciones plasmáticas adquiridas se pueden reconocer por su comienzo en edades más avanzadas, la negatividad de la historia familiar, la menor severidad de las hemorragias y porque el cuadro clínico está dominado por las manifestaciones de la enfermedad de base (por ejemplo, hepatopatía) más que por las hemorragias. En estas coagulopatías adquiridas los trastornos suelen ser múltiples, comprometiendo más de una etapa del mecanismo de la hemostasia, lo cual las diferencia en general de las afecciones congénitas.

Es importante pesquisar el antecedente de ingestión de drogas como causa de coaguiopatía adquirida (alteraciones cuantitativas y cualitativas de las plaquetas por diuréticos o antiinflamatorios, respectivamente, o déficit de factores K dependientes por utilización subrepticia de dicumarínicos). Un examen clínico cuidadoso que revele la existencia de una enfermedad hepática, una colagenopatía o una neoplasia, puede aclarar el origen de un cuadro hemorrágico al orientamos sobre su probable flsiopatogenia (disminución de la síntesis, síntesis defectuosa, mecanismo inhibitorio o coagulopatía por consumo). Esta impresión será luego confirmada o no por las pruebas de laboratorio.

Exámenes de laboratorio en las alteraciones plasmáticas. El tiempo de protrombina (TP) mide globalmente los factores del mecanismo extrínseco y de la vía común de la hemostasia (VII, X, V, II y fibrinógeno). El tiempo de tromboplasmina parcial (TTP) mide los factores del mecanismo intrínseco y de la vía común (XII, XI, IX, VIII, X, V, II y fibrinógeno).

Además puede determinarse, en forma independiente, el nivel de cada uno de los factores, tanto desde el punto de vista funcional como inmunológico, así como también la presencia de productos de degradación del fibrinógeno (PDF). En las coagulopatías hereditarias por déficit de la síntesis se encuentra disminución en los niveles funcionales de inmunológicos de un solo factor (p.ej.: hipofibrinogenemia), mientras que en las adquiridas la disminución es generalizada (p.ej.: hepatopatías) y compromete a todos los factores que se sintetizan en hígado, excepto el factor VIII. En ambos casos la situación se corrige con el agregado de plasma normal. En las alteraciones por síntesis defectuosa (p.ej.: disfibrinogenemias congénitas o adquiridas) se observa descenso del factor cuando se lo mide por métodos funcionales y normalidad del mismo al determinarlo por técnicas inmunológicas, ya que se trata de una afección cualitativa. En las coagulopatías por consumo (coagulación intravascular diseminada) se encuentran todos los factores disminuidos, incluyendo el factor VIII, con plaquetopenia y aumento de los PDF. Y finalmente, en las alteraciones por mecanismo inhibitorio (inhibidores de la hemostasia), la prolongación que se halla de las pruebas globales (TP y TTP) no se corrige con el agregado de plasma normal.