(Actualización 2023)
por Roberto I. Tozzini y Jorge E. Ferguson

El Climaterio es un proceso centrado primariamente en la gonada, ya que la destrucción folicular es la determinante de la pérdida del ciclo menstrual o amenorrea secundaria, que luego de un año de establecida, se define como Menopausia.

Como se señala desde hace años, al momento de nacer, los ovarios contienen a nivel cortical un mínimo de 1.000.000 de folículos primarios o en desarrollo inicial que van seguidamente a la involución o a la apoptosis, de tal manera que al tiempo de la menarca se encuentran unos 300.000. Se estima que en la etapa reproductiva, ovularán entre 400 y 500 folículos y poco menos de 1000 se eliminan por ciclo, quedando sólo unos 1000, cuando se establece la Menopausia (1).

Desde la semiología se consideran tres etapas que caracterizan los cambios clínicos y de laboratorio propios de este proceso que comienza unos años antes de la amenorrea y culmina un año después de establecida la misma. La primera etapa es la premenopausia que se inicia con cambios en el ciclo menstrual; hay un acortamiento del mismo a 26-24 días y luego se vuelve irregular con episodios de poli y oligomenorrea e incluso, algún goteo sanguíneo intermenstrual. Esto ya corresponde a la etapa de transición menopáusica donde estos fenómenos se acentúan y con frecuencia se acompañan de síntomas vasomotores y alteraciones del sueño, con estados de ansiedad y depresión leve, y finalmente la etapa de la Menopausia, luego de haber transcurrido un año desde la última menstruación. Más allá se extiende el período de la post menopausia. La duración en promedio de las tres etapas sería de unos 7 años (2).

Fisiología del Eje Reproductivo durante el Climaterio.

Si bien afirmamos que este proceso se centraba en el folículo ovárico, no es por cierto, el único componente de esta etapa de envejecimiento reproductivo. Modificaciones en los neurotransmisores y en sus receptores, en los neuropétidos y neurohormonas y en la actividad el sistema noradrenérgico- serotoninérgico, producen cambios en los niveles y ciclismos de las gonadotrofinas, independientemente del nivel estrogénico.

Una de las primeras variaciones detectables en las gonadotrofinas (GT), suele ser el aumento de la FSH con niveles de LH normales. Este aumento es independiente de los niveles estrogénicos que suelen ser normales y algunas veces, elevados. El aumento de la FSH, responde a una menor producción de Inhibina B, inhibidor específico de esta GT que se produce en los folículos antrales pequeños y cuyo número declina más rápidamente en este período de premenopausia. El incremento puede presentarse hasta 10 años antes de establecerse la Menopausia (3) y suele ser errático, es decir, alternando ciclos con valores altos y otros con valores normales. El otro cambio hormonal detectable en este período, es el descenso de la Hormona Antimülleriana (AMH). Esta hormona, perteneciente a la familia del Factor Transformador de Crecimiento beta (TGB), se produce en los folículos preantrales y antrales pequeños siendo entonces un mejor marcador de la depleción folicular que la Inhibina B producida sólo a partir de pequeños folículos antrales. Cuando los valores de AMH son muy bajos (0.1 ng/ml o menores), cabe esperar la ocurrencia de la menopausia dentro de los próximos 4 años (4).

De los esteroides ováricos, suele observarse primero una disminución en la secreción de progesterona con la producción de FLI o ciclos anovulatorios, mientras que el estradiol se mantiene en niveles normales para comienzo de ciclo, hasta la presentación de la Menopausia, a partir de la cual suele reducirse a < de 20 pg/ml (generalmente +- 5 pg/ml). La estrona varía poco (20 a 30 pg/ml) con lo que se invierte la relación presente durante el tiempo reproductivo de E2/E1 > 1. Finalmente el tercer grupo esteroide hormonal que produce el folículo a nivel de teca interna, son los andrógenos (Androstenediona y Testosterona) y ellos se mantienen con pequeños descensos pero casi normales por unos años después de la menopausia. Ello produce cierta virilización fisiológica en el fenotipo femenino como es el aumento del vello facial y en la línea media suprapubiana, atrofia de la glándula mamaria y su reemplazo por tejido adiposo, fragilidad y pérdida de brillo y cantidad de cabello y a veces, aumento del peso. No se presenta hipertrofia clitorídea ni voz grave. La respuesta sexual se modifica más por circunstancias psicosociales que por la caída en los estrógenos.

Cambios en la actividad de los Núcleos centrales, reguladores del GnRh

Hemos mencionado cambios producidos por la edad y disfunciones de los esteroides sexuales sobre los núcleos hipotalámicos que regulan los mecanismos de feed-back, ritmo pulsátil y secreción de GT. Dentro de los neurotransmisores el Glutamato, particularmente concentrado a nivel hipotalámico, actúa en forma estimulante en respuesta a los estrógenos sobre neuronas que, a su vez, controlan la secreción de GnRh. Lo hacen mediantes receptores N-metil-D-Aspartato (NMDA) y no NMDA. También resulta importante la actividad de receptores GABA-A de acción inhibitoria que se hiperpolariza (perdiendo su función inhibitoria) con el descenso de un metabolito de la pregnenolona, la Alloprogesterona (5-6) e inhibe al las neuronas de GnRh cuando aumenta su concentración (estimula un inhibidor). Niveles bajos de este metabolito, medido en sangre o LCR, se asocian a cuadros depresivos, disfóricos, ansiedad y SVM. (7). Dentro de los péptidos estimulantes que decaen con la menopausia, está el péptido intestinal vasoactivo (VIP) colocalizado en neuronas NPY que se vinculan con el ritmo circadiano y los péptidos opiodes, inhibitorios que regulan el feed back negativo de los estrógenos (8) Por último desde el 2005 ha cobrado creciente importancia, el grupo de las Kisspeptinas reguladas por los estrógenos y que ante su aumento induce la ovulación. Todas estas acciones se realizan por activación de receptores alfa del estradiol, no presentes en las neuronas GnRh por lo que otras neuronas hipotalámicas, con mayor presencia en el núcleo arcuato, las kiss- NKB/Dy ( kisspeptina-neurokina B y dynorfina) son las encargadas de esta regulación que se modifican con la edad y la menopausia. Actúan sobre los feed back + y – e inducen el ritmo pulsátil (9). Por su parte, la Neuroquina B, es un decapéptido que junto a otros péptidos (NPY, sustancia P), pertenecen a la familia de tachyquinas, que contribuyen a la regulación en la secreción de GnRh (10).

Sindrome Climatérico:

Se caracteriza por la presencia de síntomas vasomotores (SVM), trastornos del sueño y cuadros depresivos de variable intensidad. A partir de su ocurrencia pueden sumarse otros síndromes o estados patológicos, como el metabólico, la hipertensión arterial y la diabetes tipo II. Los SVM suelen aparecer ya en la premenopausia, incrementándose en la transición menopáusica y en la post. , mencionándose una persistencia o duración promedio de 4 años, aunque en un 20% a 30% se manifiestan toda la vida. Se inician en forma súbita, con sensación de calor intenso que por lo general abarca la mitad superior del tronco, manos y cara, con aumento de la frecuencia cardíaca, enrojecimiento de la piel, importante sudoración y sensación de angustia. Si ocurren durante la noche perturban marcadamente al sueño. Tiene un componente cultural y racial, siendo frecuente en USA y Europa occidental (el 70% al 80% lo presentan, afectando su calidad de vida) mientras que es mucho más infrecuente en Asia , Europa oriental y en razas autóctonas americanas como los Mayas y poblaciones incaicas.

Factores Desencadenantes: los SVM pueden ser espontáneos (sin causa) o con un factor desencadenante como el estrés, situaciones vergonzosas, comidas picantes, alcohol, alimentos procesados con aditivos como el glutamato de sodio, tomates, hongos, algas ,etc.

Mecanismo de producción: los SVM son consecuencia de alteraciones en los centros hipotalámicos que regulan la temperatura (núcleo arcuato y centros preópticos). En condiciones de estabilidad, existe una zona de confort térmico que tiene un piso durante el reposo, donde el calor depende de la actividad metabólica del cerebro y órganos del tronco (hígado y vísceras abdominales y torácicas) Si hay aumento de la actividad física (músculos) o metabolismo acelerado (infección) por encima de cierto nivel que se corresponde con el umbral superior o techo, el exceso de calor se elimina por vasodilatación periférica a nivel de la piel, con enrojecimiento de la misma y sudor. Si la temperatura desciende por debajo del equilibrio mencionado o piso, hay vasoconstricción periférica que provoca sensación de frío, con la producción de escalofríos (actividad muscular) y pilo erección .Esto produce calor interno y se regresa a la zona de confort.

En el SVM se detecta un estrechamiento de esta zona producida probablemente por elevación de la NE central y disminución de la serotonina. Precisamente, se ha demostrado un aumento del metabolito de la NE, la 3 metoxi,4 hidroxifenilglicol en el momento de los sofocos (11). No hay una relación directa con esta zona termoneural de confort y el nivel estrogénico ya que los síntomas se producen aún con niveles normales de E2 en sangre y LCR, aunque sí es necesario una previa impregnación estrogénica, para que después aparezcan (no hay SVM en DG no tratadas) En consecuencia, pequeñas elevaciones de la temperatura central (10) activa la reacción vasomotora periférica en la piel de la mitad superior del tronco y la cara para eliminar ese exceso de calor interno percibido por el desequilibrio en la función de los núcleos hipotalámicos mencionados. En forma experimental se ha comprobado que la infusión IV de neurokina B, induce sofocos agudos y que el bloqueo de sus receptores (NKBR) resulta tan eficaz como los estrógenos para el tratamiento de los SVM. En la actualidad se ensaya aparentemente con éxito el tratamiento del SVM con el NK3R (12).

Diagnóstico diferencial: el SVM del climaterio puede confundirse con cuadros inducidos por fármacos como los bloqueadores del calcio, SERMs AINES, opiáceos, hipertiroidismo y tumores como el feocromocitoma, el síndrome carcinoide, el insulinoma, algunos linfomas, mastocitosis, etc. La correcta anamnesis, la semiología y los estudios complementarios aclararán las dudas, siempre que estas posibilidades se tengan presentes.

Bibliografía

1. Pru JK. Modeling of antral follicle counts and reproductive aging. Menopause 2004 Nov-Dic : 587-588.
2. AAPEC Climaterio. Editorial Ascune, 1a. edición cap. I, unidad 1pag. 35-36: 2006.
3. Burger HG, Dudley EC, Robertson DM et al. Hormonal changes in the menopausal transition. Recent Progr Hormone Res 2002,57:257-275.
4. Freeman E W, Sammel MD, Lin H et al. Contribution of the rate of change of antimullerian hormone in estimating time in menopause for late reproductive-age women. Fertil Steril 2012, 98:1254-1259
5. The Brain: Source and target for sex steroid hormones. Edited by, A. R. Genazzani, F. Petraglia and R.H. Purdy. The Parthenon Publishing Group. New York, 1996. Chap.5 Neurosteroids and regulation of neuroendocrine function.Genazzani AR, Salvestroni C, Guo AL, Palumbo M et al. pag 83-92.
6. Gordon JL, Girdler SS, et al. Ovarian Hormone Fluctuation, Neurosteroids and HPA axis Dysregulation in Perimenopausal Depression: A Novel Heuristic Model. Am J Psychiatr2015, 172. 227-236.
7. Schúle C, Nothdurfter C, Rupprecht R. The role of allopregnanolona in depression and anxiety. Prog. Neurobiol 2014, 113: 79-87.
8. Climaterio. Lo que hay que saber. AAPEC Editorial Ascune, Buenos Aires 2018. Alejandra Belardo, cap 1, pag. 68.
9. Lehman MN, Coolen LM, Goodman RI. Minireview: Kisspeptin /Neurokin B/ Dynorfin (KNDy) cells of the arcuate nucleus: a central node in the control of gonadotropin-releasing hormone secretion. Endocrinology. 2010; 151: 3479- 3489
10. Young J, George T, Tello P et al. Kisspeptin retoures pulsatic secretion in patiens with neurokin B signaling deciencies; physiological, pathophysiological and therapeutic implication. Neuroendocrinology, 2013, 97: 193- 202.
11. Freedman R, Woodward S. Elevated alfa adrenergic responsiveness in menopausal hot flashes: pharnacologyc and biochemical studies en Lomax P et al. Thermoregulation. The pathophysiological Basis of Clinical Disorders: Karger, 1992:6-9.
12. Prague JK, Roberts RE, Comminos AN, Clarke S, et al. Neurokinin 3 receptor antagonism rapidly improves vasomotor symptoms with sustained duration of action. Menopause 2018; 25(8).