por Dr. José Luis Fedele

Las anemias megaloblásticas se caracterizan por un descenso en los niveles de hemoglobina, acompañado por la presencia en médula ósea de megaloblastos, que son eritroblastos morfológicamente alterados como consecuencia de una modificación madurativa causada, la mayoría de las veces, por el déficit de algunos de los elementos esenciales para la maduración del núcleo (síntesis de ADN), esto es, vitamina B12 y ácido fólico.

Esos cambios, básicamente consisten en aumento del tamaño celular, con núcleo inmaduro y citoplasma con contenido casi normal de hemoglobina lo cual se conoce también como alteración de la maduración núcleo-citoplasmática.

El déficit de fólico y B12 no afecta sólo la serie roja, sino a toda la hematopoyesis en su conjunto y a otros tejidos del organismo con intensa actividad regenerativa (epitelios y mucosas).

De igual manera, el tejido nervioso se ve afectado por el déficit de uno de estos elementos vitamínicos esenciales, la vitamina B12 (pero no el ácido fólico), lo cual provoca, específicamente a este nivel, desmielinización de los cordones laterales y posteriores de la médula espinal, fenómeno conocido como degeneración combinada latero-posterior.

Volviendo al sistema hemopoyético, los déficits de B12 y ácido fólico son tan característicos, que la respuesta terapéutica a estos elementos en el caso de una anemia megaloblástica, constituye en sí mismo, un criterio diagnóstico.

El mecanismo fisiopatológico de la anemia megaloblástica es doble.

Por un lado se genera eritropoyesis ineficaz, esto es, destrucción de los elementos medulares en proceso de maduración antes de que completen dicho proceso, y es el principal mecanismo de producción de las anemias de este tipo.

El segundo mecanismo, obedece a una hemólisis periférica, de menor cuantía, comparado con el anterior, y es la destrucción temprana de elementos que ganan la circulación general, pero que por sus alteraciones morfológicas y metabólicas, son destruidos en forma prematura.

La característica fundamental de la anemia megalobástica es la macrocitosis, es decir, un VCM mayor a 95 fl el la gran mayoría de los elementos de la serie roja periféricos.

Existen otras causas de macrocitosis que no obedecen a un déficit e B12 o fólico y por lo tanto son macrocitosis “no megalobásticas”.

Algunas de estas causas son:

• Aumento de la eritropoyesis normal (hemólisis, estados post-hemorragia).
• Aumento de la superficie eritrocitaria (hepatopatía crónica, ictericia obstructiva, estados pos-esplenectomía).
• Mielodisplasias (Anemia diseritopoyética I, Sindrome 5q-, anemia siderobástica).
• Hábitos tóxicos (alcoholismo, tabaquismo).
• Hipotiroidismo.
• Metástasis medular.
• EPOC
• Artefactos electrónicos (Crioaglutininas, sangre conservada, hiponatremia).

Metabolismo de la Vitamina B12

Estructuralmente, la vitamina B12, presenta característicamente similares a la porfirina, constituida por un núcleo corrínico que contiene un átomo de cobalto y un núcleo benzimidazólico.

Químicamente, la denominación de Vitamina B12 corresponde a la cianocobalamina, que es la más estable de todas las formas de este compuesto.

Las necesidades diarias de B12 son aproximadamente, 2 a 5 ug, y estos niveles no varían mayormente con la edad y sexo. El contenido total de cianocobalamina del organismo es entre 2 y 5 mg. De éstos, 1 mg. se encuentra en el hígado como reserva.

Si bien hay producción de B12 por bacterias saprófitas intestinales, esta es poco aprovechable y por esto la dieta debe contener cantidades adecuadas para no caer en déficit, que se produce después de mucho tiempo gracias a los enormes depósitos hepáticos.

La fuente dietaria de B12 son los productos cárnicos y sus derivados y en menor proporción, la leche, los huevos, el pescado. Está casi ausente en los vegetales.

Una dieta normal, aporta entre 3 y 30 ug. de B12 al día, de los cuales se absorben entre 1 y 5 ug.

El mecanismo de absorción de B12 es un proceso complejo y regulado que requiere de varios pasos:

La primera etapa consiste en la liberación de cianocobalamina presente en los alimentos, facilitado por la acidez del medio y las enzimas gástricas.

La segunda etapa, consiste en la unión de la mayor parte de la B12 liberada, a unas proteínas, conocidas como proteínas rápidas, que tienen una afinidad mucho mayor que el Factor Intrínseco por la vitamina. Los complejos B12-proteínas rápidas pasan al duodeno.

En el tercer paso, que se desarrolla en el duodeno, las proteasas pancreáticas liberan a la B12 de las proteínas rápidas y se produce la unión con el Factor Intrínseco de Castle con la B12 pero no con sus análogos. El factor intrínseco es una glicoproteína sintetizada por las células parietales gástricas del fundus y cardias. La secreción de factor intrínseco es estimulada por los mismos efectores que estimulan la secreción de ácido clorhídrico (acción del vago, histamina, gastrina, etc); e inhibidas por la somatostatina y los bloqueantes H2 (ranitidina, cimetidina).

A continuación, el complejo B12-FI llega al íleon distal, donde se une a un receptor de membrana, y por un proceso de endocitosis es internalizado el la célula intestinal.

Una vez en el enterocito, la B12 es liberada del receptor, se une a su proteína de transporte, la Transcobalamina II y difunde hacia el plasma.

La transcobalamina II es la única proteína que transporta efectivamente la B12.

Existe 2 Transcobalaminas más (I y III) que si bien fijan B12, no son capaces de entregarla a las células, por lo que no se consideran verdaderas transportadoras.

En el humano, existen 2 tipos de procesos metabólicos que requieren de B12

- los que utilizan la metil-cobalamina (conversión de homocisteína en metionina)

- Los que utilizan 5-desoxiadenosil B12 (conversión de metilmalonil-CoA a succinil-CoA).

La síntesis de metionina a partir de homocisteína se halla íntimamente relacionada al metabolismo del ácido fólico, ya que está acoplada a la transformación del metil-tetrahidrofolato (metil-THF) a metilen-THF.

Este metabolito es un cofactor esencial para la síntesis de ADN, por lo que su déficit, produce una alteración de la síntesis de ADN y a la vez, una acumulación de homocisteína y metil-THF en plasma, conocida como “trampa del metilo”.

La acumulación de homocisteína está relacionada con patología vascular y aumento de la predisposición a desarrollar trombosis.

La trampa del metilo hace descender los niveles de S-adenosilmetionina, que contribuye a los trastornos neurológicos, ya que este metabolito es necesario para la preservación de la mielina.

Metabolismo del Folato

El ácido fólico o pteroilglutámico interviene en numerosas reacciones de transferencia de grupos monocarbonados intracelulares. Su forma activa es tetrahidrofolato (THF). En el organismo y en general en la naturaleza, son más abundantes las formas que poseen más de una molécula de ácido glutámico (poliglutamatos).

Al igual que la B12, las bacterias intestinales producen folato, pero éste se absorbe muy poco, por lo que la fuente natural de fólico en el humano son los alimentos.

Aunque puede hallarse en cualquier tipo de alimentos, incluso en los derivados cárnicos, predomina ampliamente en vegetales, especialmente verduras (espinaca, acelga, lechuga, coles) y frutas (bananas, melón, cítricos), donde se hallan siempre bajo la forma de poliglutamatos.

Los requerimiento diarios de un adulto normal varían entre 50 y 100 ug., pudiendo aumentar en determinadas condiciones fisiológicas, como embarazo o lactancia, hasta 300 a 500 ug/día. Una dieta normal contiene entre 2000 y 4000 ug/día de folato, pero a diferencia de lo que sucede con la cianocobalamina, es un compuesto muy lábil y fácilmente destruido por calor. Por esto, el aprovechamiento máximo de folato ocurre cuando los vegetales y frutas se ingieren en estado fresco, sin cocción.

El principal órgano de reserva de folato es el hígado, pero, debido a su mayor consumo, la capacidad de reserva es limitada y en general, aparece déficit luego de 3 meses de ausencia de consumo.

En parte, el folato se acumula también en el citoplasma de los eritroblastos, el cual permanece hasta estadios más maduros (eritrocito) y su medida es una variable para cuantificar las reservas de folato orgánicas.

El ácido fólico circula en plasma bajo la forma de metil-THF como monoglutamato.

En el proceso de absorción, los poliglutamatos, son hidrolizados a monoglutamatos, por acción de una hidrolasa presente en las células epiteliales intestinales. La mayor parte del folato se absorbe por difusión pasiva y su absorción puede verse modificada por diversas sustancias de la dieta que pueden aumentarla o disminuírla.

La leche humana contiene una proteína fijadora de folato que colabora en su absorción durante la lactancia. Igual efecto tiene la vitamina C (ácido ascórbico).

Por el contrario, compuestos como etanol, barbitúricos, difenilhidantoína y contraceptivos orales pueden disminuírla.

En plasma, la mayor parte del ácido fólico se transporta unido de manera inespecífica a la albúmina. La entrada a las células se realiza mediante la unión del metil-THF a un receptor específico de membrana o mediante un mecanismo de difusión facilitada.

Una vez dentro de la célula, es reconvertido a poliglutamato, que es impermeable a la membrana celular por lo que queda retenido en esta forma dentro de la célula.

Como se mencionó anteriormente, el metilen-THF interviene en un paso imprescindible en la síntesis de ADN, proceso que requiere de B12, como también se mencionó anteriormente y situación que yuxtapone los dos nutrientes en un paso metabólico común.

ANEMIA MEGALOBÁSTICA

FISIOPATOLOGÍA

La anemia megalobástica es el resultado de un trastorno madurativo de los eritroblastos como consecuencia del déficit de 2 factores vitamínicos esenciales: B12 y ácido fólico.

En la hematopoyesis normal, las células con capacidad de autoduplicarse, se encuentran, la mayor parte del tiempo, en fase de reposo (fase 0). Cuando se inicia la mitosis (S), doblan su contenido de ADN, se dividen, y cada célula generada vuelve a fase 0.

Cuando existe déficit de B12 y fólico, hay un alargamiento de la fase S, que hace que, en cualquier instante, haya más células en fase S intentando duplicarse, que en fase 0.

Esto hace que, al microscopio, se vean células grandes, con cromatina fina, propia del retraso madurativo nuclear. Por su parte, la síntesis de hemoglobina continúa su ritmo normal. Esto hace a la característica distintiva de los “megaloblastos”, (disociación núcleo-citoplasma).

Aunque este fenómeno se expresa fundamentalmente en la serie roja, en menor grado incide también sobre las demás series (granulocitos y megacariocitos), que muestran también rasgos distintivos de los cambios megaloblásticos.

Si bien, la afectación se da en todos los niveles, es más intensa a nivel de eritroblastos basófilos y policromáticos sobre los ortocromáticos. En estos últimos es más fácil su observación donde se puede apreciar un citoplasma bien hemoglobinizado (acidófilo) con un núcleo aún inmaduro (cromatina laxa).

A nivel periférico, se destaca la macrocitosis (VCM >95), característica.

Suele observarse también ovalocitos, presencia de inclusiones citoplasmáticas (punteado basófilo, cuerpos de Howell-Jolly o anillos de Cabot), y neutrófilos hipersegmentados (pleocariocitos).

La carencia de B12 y fólico puede también provocar alteraciones celulares en otros tejidos con elevado recambio celular como piel, mucosas y epitelio gastrointestinal.

ETIOPATOGENIA

Las principales causas de déficit de B12 obedecen a malabsorción de la vitamina por trastornos gastrointestinales; mientras que el déficit de folato frecuentemente es carencial secundario a una dieta inadecuada.

Es importante recordar que ante un déficit, las reservas de B12 son suficientes para mantener niveles adecuados por 3 a 4 años, mientras que las reservas de ácido fólico se agotan en 3 a 4 meses.

Dentro de todas las causas de déficit de B12, la más importante y frecuente es la ausencia de Factor Intrínseco de Castle (FI), debido a una alteración de la mucosa gástrica, la gastritis atrófica. Se caracteriza por la inflamación y posterior atrofia de la mucosa gástrica, que si bien puede ser multifactorial, tiene una clara base autoinmune. Se produce una disminución progresiva y pérdida de las células parietales gástricas, productoras de FI, con descenso marcado en la producción de ácido clorhídrico, pepsina y FI. La gastritis atrófica se caracteriza por su lenta evolución y la casi ausencia de síntomas, por o que la anemia megaloblástica suele ser su forma de presentación.

La gastritis atrófica es más frecuente en la raza blanca, y en países nórdicos y en América del Norte. Asimismo es rara en menores de 60 años.

La base autoinmune está dada por la presencia de alteraciones de la inmunidad humoral (anticuerpos anti-células parietales o anti-FI), alteraciones de la inmunidad celular (deficiencia de linfocitos T supresores); y por el hecho de hallarse frecuentemente asociada a otras enfermedades autoinmunes.

Las deficiencias de folato, a diferencia de la B12, corresponde a causas diferentes.

La deficiencia de folato se debe fundamentalmente a causas carenciales, por lo que es propio de sujetos ancianos, malnutridos; jóvenes sometidos a regímenes de adelgazamiento muy extremo y mal controlados; sujetos indigentes con malnutrición crónica y alcohólicos crónicos. En los lactantes, el déficit de fólico se observan en aquellos con reemplazo de la leche a leche de cabra sin sustitución adecuada de la vitamina.

Como segunda causa se menciona a los estados de hiperconsumo como hipertiroidismo, anemias hemolíticas y síndromes mieloproliferativos crónicos.

La malabsorción de folato, a diferencia de la B12, es más rara y obedece a causas que lesionan la integridad de la pared intestinal o interfieren con la misma (medicamentosa).

Síntomas y Signos

El cuadro clínico de la anemia megaloblástica es totalmente superponible al de cualquier otra causa de anemia.

Síntomas comunes como palidez, fatiga, astenia, palpitaciones, disnea, son frecuentes.

La edad del paciente y el conocimiento de los hábitos alimentarios, son aquí de vital importancia.

Así, en niños y mujeres embarazadas, lo más probable es que se trate de un déficit de folato. La presencia de alcoholismo y/o desnutrición, neoplasias o ingesta de determinados medicamentos, pueden alertar sobre el posible déficit de folato.

La aparición de una anemia megalobástica marcada en el período neonatal debe hacer pensar en déficit congénito de Transcobalamina II.

Cuando la historia clínica no detecta estas alteraciones, debe pensarse en déficit de B12.

Aquí, la edad, la presencia de enfermedades autoinmunes coexistentes, antecedentes familiares de anemia y presencia de síntomas digestivos (dispepsia, flatulencia, constipación y/o diarrea) más síntomas neurológicos (parestesias y pérdida de fuerza); son muy importantes a tener en cuenta.

Las manifestaciones neurológicas son características del déficit de B12 y nunca aparecen en el déficit de folato, lo que constituye un signo clínico de gran valor.

Consisten en una neuropatía periférica con alteración variable de la sensibilidad superficial y profunda y obedecen, como se mencionó antes, a una desmielinización de los cordones laterales y posteriores de la médula espinal con degeneración progresiva de los axones (Degeneración Combinada Subaguda).

Aparecen progresivamente parestesias aisladas en manos y pies, con leve pérdida de la sensibilidad superficial. En casos más avanzados se altera la sensibilidad profunda con pérdida de la fuerza muscular que sumadas, llegan a provocar alteraciones en la marcha con inestabilidad. En este estado aparece un signo de Romberg positivo.

Finalmente se desarrolla marcada debilidad muscular, hiperreflexia, espasticidad y trastornos correspondientes al cerebro como cambios de conducta y memoria.

Es importante destacar que hasta un tercio de los pacientes que desarrollan síntomas neurológicos, lo hacen con valores de hemoglobina casi normales y es más notorio aún que los síntomas neurológicos son tanto más graves cuanto más normales son los valores de hematocrito, hemoglobina y volumen corpuscular.

En algunos pacientes con déficit de B12 es posible observar en la piel signos como vitiligo, correspondiente a un fenómeno inmune más amplio asociado a gastritis atrófica. Es común ver alteraciones de las mucosas como glositis, inflamación de la mucosa lingual con un aspecto depapilado y liso (glositos atrófica de Hunter).

En 10 a 15 % de los pacientes puede encontrarse esplenomegalia y/o hepatomegalia no muy pronunciada. Se ha descripto un rasgo fenotípico característico de los pacientes con gastritis atrófica y anemia megalobástica secundaria: tez blanca, ojos claros, cabellos claros y finos y tendencia a la calvicie precoz.

También es posible encontrar en estos pacientes signos clínicos de etiología autoinmune subyacente: hipo o hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, diabetes mellitas o hipoparatiroidismo.

Metodología de estudio

El diagnóstico de anemia megaloblástica exige en primer lugar confirmar la presencia de una anemia, y los déficit correspondientes y en segundo lugar buscar la causa subyacente.

Luego de realizada una completa Historia Clínica, se procede a realizar exámenes de sangre periférica.

Un hemograma completo confirmará la presencia de anemia y el carácter macrocítico de ésta (VCM >95). La presencia de macrocitosis puede preceder en meses a años la aparición de la anemia propiamente dicha. En general, la serie blanca y las plaquetas suelen encontrarse normales, pero en algunos casos avanzados, puede haber leucopenia y plaquetopenia significativas lo cual puede confundir el diagnóstico con una Aplasia Medular. En estos casos, el recuento de reticulocitos puede ayudar, ya que está muy bajo en la Aplasia, y se encuentra normal o sólo levemente disminuido en la megaloblastosis.

El exámen del frotis periférico adquiere aquí mucha importancia. Con esta prueba, fácil y barata, se determina no solo el carácter macrocítico de la anemia, sino que pueden apreciarse las alteraciones características de la serie roja (ovalocitos, cuerpos de Howell-Jolly, etc) y la presencia de neutrófilos grandes e hipersegmentados.

La confirmación histológica del carácter megaloblástico de una anemia, solo se realiza con el exámen de médula ósea, donde puede constatarse un aumento de la eritropoyesis, megaloblastos en diferentes estadíos de maduración, mielocitos y metamielocitos gigantes y, ocasionalmente, megacarocitos gigantes hiperpolipoides.

El carácter ineficaz de la eritropoyesis es el responsable del aumento de dicha serie en médula ósea y también da respuesta a un aumento de LDH y bilirrubina indirecta en sangre.

La determinación de B12 y folato séricos es el paso siguiente para confirmar este cuadro.

Cuando el nivel de B12 es inferior a 100 pg/ml y el de folato sérico menor a 3 ng./ml, pueden confirmarse estos déficits. La medición del folato intraeritrocitario es una medida cada vez más utilizada, ya que es más estable que el folato sérico (que puede estar fuertemente influenciado por la dieta), con lo cual refleja con mayor exactitud los depósitos de ácido fólico.

La presencia de un número elevado de reticulocitos, como ocurre en la hemólisis aguda, puede confundir el cuadro ya que genera macrocitosis y los niveles de fólico eritrocitario son mayores en reticulocitos que en glóbulos rojos maduros. Claro está que esta situación puede resolverse fácilmente con una simple observación del frotis periférico.

Es interesante señalar que un porcentaje nada despreciable de estos pacientes presentan ferropenia conjuntamente con el déficit de B12 o fólico lo cual también puede enmascarar el cuadro.

Confirmados la anemia y los déficit de B12 y/o folato, las exploraciones posteriores deben ir dirigidas a encontrar la causa subyacente y de esta forma aplicar las medidas terapéutica convenientes.

En el caso de déficit de B12, es primordial determinar si la causa es un déficit de FI secundario a una gastritis atrófica u otra causa.

La prueba de absorción de B12 en presencia o ausencia de FI (Test de Schilling), es una prueba relativamente sencilla y que puede emplearse con seguridad, aún en pacientes que han recibido compuesto con B12, en los cuales puede estar enmascarado el cuadro hematológico.

La determinación de anticuerpos contra el FI es otra prueba de mucho valor. Lamentablemente, sólo algo más de la mitad de los pacientes con gastritis atrófica tienen positividad para esta prueba. Existen 2 tipos de anticuerpos, los bloqueantes o tipo I (impiden la unión FI-B12) y los precipitantes o tipo II, (inactivan el FI o el complejo FI-B12, impidiendo su unión a los receptores del íleon). Los más importantes desde el punto de vista patológico y diagnóstico son los de tipo I, ya que su presencia es excepcional en otra enfermedad autoinmune que no sea la gastritis atrófica. La presencia de estos anticuerpos puede preceder en meses la aparición de un déficit de B12 y su positividad confirma la presencia de la patología y hace innecesaria la realización del Test de Schilling.

La espacificidad de los anticuerpos anti-célula parietal se detecta con mayor frecuencia que los anteriores (> 80%), pero su especificidad es menor y pueden también observarse en presencia de otras enfermedades autoinmunes.

Por último, el exámen histológico de la mucosa gástrica, a través de una biopsia obtenida por gastrofibroscopía. Este exámen es de mucha importancia, ya que la observación de células parietales y principales, excluye el diagnóstico.

Pueden también realizarse otras pruebas para confirmar malabsorción, como exámen radiológico del tubo digestivo, análisis de grasas en heces, biopsia yeyunal y búsqueda de parásitos seriados en materia fecal.

El tratamiento consiste en la suplementación de los nutrientes deficitarios y el tratamiento del trastorno subyacente.

Con la suplementación se buscará corregir la anemia y los trastornos epiteliales, reducir los trastornos neurológicos o prevenir su aparición y normalizar los depósitos de B12 y fólico.

Existen comercialmente suplementos de B12 en forma de cianocobalamina o hidroxicobalamina, que una vez en el organismo, se transforman en su forma activa.

En general, la administración se hace por vía parenteral, en diferentes regímenes, pero iniciando con una dosis importante (Ej: 1000ug/día por una a dos semanas), seguido por una dosis de mantenimiento por largo tiempo, según la causa subyacente.

La efectividad del tratamiento se controla con la respuesta en los glóbulos rojos y el pico reticulocitario que se observa aproximadamente a los 7-10 días.

En la anemia perniciosa, la administración de B12 corrige los trastornos hematológicos, pero no tiene ninguna acción sobre la gastritis atrófica ni sobre las lesiones neurológicas ya instaladas.

La gastritis atrófica carece de tratamiento efectivo, por lo que la administración de B12 deberá ser indefinida (de mantenimiento) y la vigilancia periódica es imperiosa dada la posibilidad de transformación maligna de este tipo de lesiones hacia carcinoma gástrico. 5 a 10 % de los pacientes con diagnóstico de atrofia gástrica desarrollan carcinoma gástrico y la posibilidad de desarrollarlo es tres veces superior al grupo de igual edad y sexo sin gastritis atrófica.

Con respecto a la suplementación de ácido fólico, es de notar que una anemia megalobástica por déficit de cianocobalamina, puede responder a altas dosis de ácido fólico, pero no a la inversa. Por esto, la administración sólo de folatos en un déficit combinado, puede corregir los trastornos hemopoyético, pero no los neurológicos, lo cual pude agravar un cuadro de mielitis combinada subaguda o facilitar su aparición.

La administración terapéutica de fólico generalmente se hace por vía oral.

En los pacientes sometidos a tratamientos citostáticos con antagonistas del folato (metotrexate), se prefiere la administración parenteral de ácido polínico.

Por último, es recomendable el tratamiento profiláctico con folato vía oral, en estados de hiperconsumo (embarazadas, hemólisis crónicas, ancianos malnutridos, pacientes en hemodiálisis, etc).