por Dr. José Luis Fedele

Las leucemias agudas (LA), son un grupo heterogéneo de desórdenes hematopoyéticos clonales que resultan de alteraciones genéticas del “stem cell”, o célula hematopoyética totipotencial normal.

Estas alteraciones inducen un arresto o paro madurativo con excesiva proliferación de células inmaduras (blastos), en médula ósea y sangre periférica.

Como consecuencia directa de esta alteración, se produce un estado de “fallo medular” por reemplazo de la hematopoyesis normal por células inmaduras, no funcionales, que en última instancia es el responsable de los síntomas y signos de la enfermedad.

Durante las décadas pasadas, el mejoramiento de los esquemas quimioterápicos para tratar este conjunto de patologías, junto a una mejor terapia de soporte, han resultado en un modesto pero significativo progreso en el tratamiento de las Leucemias Agudas.

Para un mejor entendimiento y dadas notables diferencias entre ambos grupos, separaremos la descripción de las LA en Leucemias Mieloblásticas Agudas y Leucemias Linfoblásticas Agudas; ambas del adulto.

LEUCEMIAS MIELOBLÁSTICAS AGUDAS

Las Leucemias Mieloblásticas Agudas (LMA), tal como mencionábamos antes, son un grupo heterogéneo de enfermedades, que a partir de un mayor conocimiento de la biología molecular han podido caracterizarse mejor e identificarse por ende, nuevos “targets” o blancos terapéuticos, para lograr una mejor evolución de los pacientes.

Con los esquemas de tratamiento actuales, un 60 a 70 % de los pacientes logran una remisión completa luego de la terapia de inducción inicial, pero menos del 20 % de éstos logran sobrevidas prolongadas libre de enfermedad (SLE). Por lo tanto los tratamiento deben completarse posteriormente con esquemas de consolidación, los cuales pueden ser nuevamente quimioterapia o si las condiciones son apropiadas Transplante de Médula Ósea (TMO).

Fisiopatologia

Aproximadamente 11.000 nuevos casos de LMA son diagnosticados cada año en USA.

Esto equivale a una incidencia anual de 2.7 casos cada 100.000 habitantes/año.

En los adultos, la LMA es la es el tipo más común de leucemia. En los niños la incidencia de LMA es mucho menor (10-15 %).

La edad media de los pacientes es 65 años y es algo más frecuente en hombres que en mujeres. La incidencia aumenta progresivamente con la edad (menos de 1 caso/100.000 hab/año para menores de 30 años a 14 por 100.000 hab/año a los 75 años)

La incidencia de LMA “de novo”, parece mantenerse estable en los últimos años, no así la incidencia de LMA secundaria a Síndrome Mielodisplásico, que parece estar aumentando su número, particularmente en la población mayor de 60 años.

La etiología de la LMA se desconoce.

Los factores genéticos tienen gran importancia. Una particularmente alta incidencia de LMA se da en pacientes con síndromes asociados a excesiva fragilidad cromosómica tales como Síndrome de Bloom, Anemia de Fanconi, Síndrome de Kostmann, Síndrome de Wiskott-Aldrich, etc.

Otros como los Síndromes de Down, Klineferlter y Potan, también se han asociado a mayor incidencia de LMA.

Entre los factores externos, la radiación ocupa un lugar importante.

Los sobrevivientes de las explosiones nucleares en Japón, mostraron un incremento en la incidencia de LMA, así como de otros tumores sólidos, con un pico de presentación entre los 5 y 7 años post-exposición.

La terapia radiante incrementa el riesgo de LMA secundaria, particularmente cuando ésta se asocia al uso de agentes quimioterápicos alquilantes.

Otras drogas, como el Cloranfenicol, Fenilbutazona, Cloroquina y Psoralenos, también se han asociado a riesgo incrementado de desarrollar LMA, pero esta asociación es mucho menos fuerte que con la radiaciones ionizantes por ejemplo.

El benzol es el leucemógeno químico más conocido, como se ha demostrado por el aumento de la incidencia de LMA entre los trabajadores de industrias que lo manipulan.

Por último, la LMA puede ser la progresión natural de otras enfermedades que afectan el “stem cell”, como los Síndromes Mieloproliferativos (Policitemia Vera – Trombocitemia Esencial – Leucemia Mieloide Crónica – Hemoglobinuria Paroxística Nocturna).

No se ha demostrado de forma convincente, una etiología viral en el desarrollo de LMA, como si ocurre en algunas formas de Síndromes Linfoproliferativos.

Como puede verse, según lo expuesto hasta aquí, todas aquellas circunstancias que puedan dañar molecularmente el ADN del “stem cell”, pueden provocar o eventualmete incrementar el riesgo de padecer LMA.

Metodología de estudio

La clasificación de las LMA que goza de mayor aceptación en el ámbito internacional es la elaborada en 1976 por el Grupo Cooperativo Franco-Americano-Británico (FAB).

Esta clasificación se basó inicialmente, sólo en criterios morfológicos y citoquímicos de las células básticas.

Posteriormente, el advenimiento del estudio inmunológico y citogenético de las células, proporcionaron una valiosa información adicional, que como se mencionó anteriormente, han mejorado el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de esta patología.

La inmunofenotipificación por Citometría de Flujo, estudia la presencia de antígenos presentes en la superficie celular, específicos para una determinada estirpe celular e incluso, para un determinado estadío madurativo de una misma línea celular, a través de una amplia batería de anticuerpos monoclonales. El uso de 2 o 3 Ac. Monoclonales para cada una de la 3 estirpes celulares principales (Mieloide – Linfoide B – Linfoide T), permite establecer una clasificación inmunológica de las Leucemia Agudas que identifique correctamente la estirpe celular en un 98-99 % de los casos.

El estudio Citogenética, por su parte, ofrece valiosa información sobre diagnóstico y, a diferencia de la anterior, pronóstico y tratamiento.

Casi el 70 % de los pacientes con Leucemia Aguda tienen alguna alteración citogenética detectable, y algunas de éstas, están estrechamente ligadas a una variedad morfológica concreta como en el caso de la LMA promielocítica (M3-FAB) con t(15;17).

A partir de esto, se generó una nueva clasificación, denominada MIC, que integra la FAB más los datos aportados por esta nueva metodología de estudio.

En la práctica clínica diaria, en la mayoría de los centros dedicados al estudio de estas enfermedades, se sigue utilizando la vieja clasificación FAB con el agregado de los datos provenientes de la Citometría de Flujo (inmunología) y Citogenética.

En los cuadros siguientes, se resumen ambas clasificaciones y se intenta correlacionar ambas para un mejor entendimiento.

CUADROS 1 y 2 (Missing Image or Table)

Tradicionalmente, para el diagnóstico de LMA se requería una infiltración medular igual o mayor al 30 % por blastos mieloides. Hoy en día se considera que 20 % o más ya son diagnóstico del proceso. Habitualmente, la infiltración medular supera ampliamente esa cifra y es de carácter difusa, con lo cual no ofrece problemas al diagnóstico, sobre todo en las LMA “de novo”. A veces, en las LMA secundarias a Mielodisplasia puede observarse menos de esa cifra.

En cualquier caso, el diagnóstico se basa en la observación de Médula Ósea y sangre periférica, junto al apoyo de la inmunomarcación y la citogenética.

El diagnóstico diferencial, debe establecerse con diversas entidades.

Desde el punto de vista morfológico, la mayor confusión se presenta a veces con la Mononucleosis Infecciosa, entidad viral y benigna que provoca cambios morfológicos en los linfocitos que igualan, a veces de forma notable, la morfología de los blastos. En estos casos, la serología y sobre todo, la evolución clínica aclaran el diagnóstico.

El reemplazo medular por células metastásicas, pueden dar lugar a un cuadro Leucoeritrobástico, que remeda la LMA.

Entre otras entidades, se menciona al Neuroblastoma, Rabdomiosarcoma, Sarcoma de Swing o el Cáncer Anaplásico de Pulmón. La ausencia de blastos en sangre periférica, la anatomía patológica y la inmunomarcación, disipan las dudas en la mayoría de estos casos.

Síntomas y Signos

Los síntomas y signos de las LMA se deben, como se mencionó anteriormente, al fallo medular por la proliferación leucémica y también a invasión de diversos órganos y tejidos.

La invasión medular, que suele ser masiva, provoca citopenias de diverso grado, con las consiguientes manifestaciones sistémicas.

Astenia y fatiga revelan anemia progresiva, que está presente en el 80-100 % de los pacientes a la presentación, y suele ser de tipo normocítica, normocrómica.

La trombocitopenia también es muy frecuente a la presentación (80-90 %) y la mitad de estos pacientes manifiestan signos hemorrágicos, más frecuentes e intensos si el número de plaquetas es inferior a 20.000/mm3. La diátesis hemorrágica comprende desde un sangrado muco-cutáneo (petequias, equímosis, hematomas, hasta una severa Coagulación Intravascular Diseminada (CID). Esta última entidad es especialmente frecuente en la variedad M3 (Promielocítica) con una incidencia del 75-90 % de los pacientes en algún momento de su evolución. Tan frecuente es en esta variedad que su sola presencia al momento de presentación obliga a descartar en primer lugar esta variante. Las hemorragias retinianas son comunes y en su producción, además de la plaquetopenia, involucra la infiltración leucémica ocular y la intensa anemia.

La fiebre es una característica clínica usual al inicio, y se debe, mayoritariamente a la presencia de infección. La neutropenia moderada a intensa sucede en el 40-50 % de los pacientes y es la principal responsable de la infección. En menor medida la fiebre no se relaciona a infección y es solo parte del proceso leucémico. Es importante diferenciar entre estas dos entidades, ya que si el paciente inicia el tratamiento quimioterápico con un proceso infeccioso no resuelto, cuenta con menos de la mitad de probabilidades de alcanzar la remisión completa.

En general, al momento de la presentación, la cifra de leucocitos promedio, es de 15.000 a 30.000/mm3 y en el 90 % de los casos se observan blastos en sangre periférica.

En unos pocos pacientes, la cifra de leucocitos excede los 100.000/mm3 y en estos pacientes pueden aparecen, además de los síntoma anteriores, manifestaciones del Síndrome de Lisis Tumoral y Leucostasis.

El primero es un cuadro metabólico severo caracterizado por hiperuricemia marcada, hiperkalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, acidosis metabólica y falla renal aguda.

La leucostasis, se caracteriza por síntomas relacionados fundamentalmente al Sistema Nerviosos Central (SNC): cambios en el status mental, cefalea, parálisis de nervios craneanos. Además suele observarse dolor torácico, disnea y priapismo.

Ambos son emergencias oncológicas y deben ser sospechados, diagnosticados y tratados precozmente ya que pueden por sí mismos, terminar con la vida del paciente, a veces antes de llegar a una intervención específica sobre la leucemia.

Como signos adicionales, menos frecuentes, pueden observarse: organomegalias (hepato-esplenomegalia), poliadenopatías, dolor o sensibilidad esternal, infiltración gingival, de tejidos blandos, meninges o cutánea.

Esta última se manifiesta como lesiones máculo-papulares indoloras y no pruriginosas (por infiltración de la dermis), y son más frecuentes en las variantes M4 y M5 (monolíticas), al igual que la infiltración gingival, meníngea y la hiperleucocitosis.

El objetivo del tratamiento de las LMA es reducir el mayor número de células blásticas de la médula ósea y por ende reestablecer la hematopoyesis normal.

Desde la década del 60, se estableció el concepto de Remisión Completa (RC) como indice para valorar la respuesta y como marcador de la sobrevida del paciente.

Los criterios de RC son: recuento de plaquetas > 100.000/mm3; recuento de neutrófilos > a 1000 mm/3 y < 5 % de blastos en médula ósea.

En los últimos tiempos han surgido conceptos alternativos como RC con incompleta recuperación de plaquetas (< 100.000 pero más de 30.000/mm3); o Enfermedad mínima Residual, concepto este último detrminado por la presencia de blastos por métodos inmunológicos o citogenéticas, pero no por los morfológicos o citoquímicos convencionales.

A este último concepto, cabe aclarar que técnicas nuevas de detección molecular como la Fluorescencia e Hibridación in situ (FISH) o la Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR), actualmente se utilizan como marcadores de enfermedad mínima residual, con implicancias pronósticas y terapéuticas, como así también en la fase de diagnóstico inicial.

El tratamiento estándar de las LMA se divide en una primer fase denominada Inducción de remisión, seguida por una segunda fase denominada tratmiento post-remisión o consolidación.

La RC debe lograrse con un máximo de 2 ciclos de tratamiento citostático. En caso contrario se considera a la LMA como refractaria y deberán buscarse alternativas al tratamiento convencional.

Tradicionalmente se utiliza un esquema que combina una antraciclina (Doxorrubicina o Idarrubicina) durante 3 días más Citarabina en infusión continua durante 7 días. Por esto, este esquema es conocido como el régimen 7+3. En la práctica clínica, se debe efectuar una evaluación de la médula ósea (aspirado) entre la 2º y 3º semana post-inicio del tratamiento. Si todavía persisten elementos inmaduros (blastos) y es celular, puede repetirse el esquema inicial, en general, atenuado (5+2).

Con este esquema convencional, se logran remisiones completas que están en el orden de 50 a 70 %, con una duración mediana de remisión de un año.

Por esto, luego de la RC deben planificarse tratamientos de “mantenimiento” o “consolidación” que aseguren mayor tiempo “libre de enfermedad”.

La desición de cuál es el mejor tratmiento post-remisión sigue siendo motivo de controversia. Hay grupos de investigadores que propugnan el Transplante de Médula Ósea, alogeneico o antólogo como la mejor terapéutica posible, si las condiciones del enfermo lo permiten; mientras que otros defienden la eficacia de una consolidación con quimioterapia intensiva y de corta duración.

Escapa a los objetivos de este capítulo entrar en detalles de los alcances de cada una de estas modalidades.

Para finalizar, mencionaremos algunos conceptos en relación a los factores pronósticos.

En los últimos tiempos, con el advenimiento de las técnicas de detección molecular e inmunológicas, se han agregado anomalías constantes y variables en estos rubros como marcadoras de mejor o peor pronóstico, a la s cuales se les da cada vez mayor valor predictivo.