Dr. José Luis Fedele

Los Linfomas son expansiones clonales de células que derivan de sus homólogas normales, los linfocitos, situadas en los compartimientos funcionales normales de éstas, léase, ganglios linfáticos, bazo, médula ósea, y tejido linfático asociado a mucosas.

En el siguiente capítulo, se dará una visión global de este grupo heterogéneo de tumores.

Linfoma de Hodkin

El Linfoma de Hodgkin (LH) es una enfermedad maligna del sistema linfático con características distintivas que la convirtieron en una enfermedad prototipo dentro de las neoplasias, ya sea por sus características evolutivas, como por su respuesta al tratamiento.

Durante los últimos 40 años, los avances en la quimioterapia y radioterapia, han mejorado considerablemente las tasas de sobrevida y, en muchos casos, de cura de la enfermedad. Hoy se puede decir que más del 80 % de los nuevos casos de LH en menores de 60 años se curan de esta enfermedad.

Aproximadamente 7.500 nuevos casos de LH son diagnosticados cada año en USA.

Se estima que en Argentina hay entre 750 a 800 nuevos casos cada año

La incidencia de la enfermedad varía considerablemente, ya que tiene una patente de presentación bimodal en relación a la edad; con dos picos de frecuencia de presentación, uno en adultos jóvenes y otro en mayores de 55 años.

Las causas relacionadas con LH permanecen oscuras. Se han implicado factores familiares (genético-hereditarios), exposición viral y supresión inmune.

A favor de la primera, está la mayor incidencia de casos en gemelos de pacientes con LH. En relación a la exposición viral, apoyan esta teoría la detección de genoma de Epstein-Barr virus en especímenes tumorales de LH, así como su asociación con infección por HIV, y presentación en estos casos, de enfermedad más avanzada al momento de la detección y pobre respuesta a la terapia convencional, lo cual está relacionado a su vez a supresión inmune.

Síntomas y Signos

Clásicamente se dividió al LH en cuatro subtipos, separados según características histológicas.

En la actualidad, de acuerdo con una nueva clasificación de la WHO, se considera que la enfermedad está compuesta por 2 entidades clínico-histológicas distintas:

La variante clásica, compuesta por 4 subgrupos ya conocidos (Esclerosis Nodular – Celularidad Mixta – Depleción Linfocitaria – Rica en Linfocitos), y una nueva variante, separada de las anteriores, de presentación más rara: Nodular con Predominio Linfocitario.

Las linfadenopatías dolorosas son la manifestación clínica más común de la forma clásica de LH, no obstante, cada subtipo histológico tiene rasgos clínicos distintivos.

La esclerosis nodular, el subtipo más común, tiende a afectar a adolescentes y adultos jóvenes y tiene predilección por las regiones cervical, supraclavicular y mediastinal.

El subtipo celularidad mixta es más prevalente en la población pediátrica y en pacientes añosos, y está comúnmente asociada a enfermedad avanzada al momento del diagnóstico y pobre pronóstico.

La incidencia de depleción linfocitaria es mucho menor a la inicialmente reportada y muchos casos fueron reclasificados como Linfoma No Hodgkin. Este subtipo se presenta frecuentemente en pacientes de edad y se asocia a ausencia de linfadenopatías periféricas y enfermedad diseminada viceral desde el inicio. Esta variante es la más frecuentemente asociada a HIV.

El subtipo rico en linfocitos, es una variante recientemente incorporada, similar a la de predominio linfocitario.

Con respecto a la variante Nodular con predominio linfocitario, constituye una entidad clínico-patológica única que difiere significativamente de las formas clásicas.

Patológicamente, esta variante muestra pérdida de las típicas células de Reed-Stenberg, y en su lugar se observa una población de células grandes, con nucleolos lobulados, que a diferencia de las células clásicas, en la inmunomarcación, son CD20(+) y comúnmente CD30 y CD15 (-), elementos éstos últimos, característicos de las formas clásicas.

Clínicamente se presenta con enfermedad nodal localizada, frecuentemente en región cervical y es rara la aparición de síntomas constitucionales. La historia natural es de una evolución más indolente con tendencia a las recaídas tardías.

Los rasgos inmunológicos y la evolución clínica natural, son elementos que la relacionan más con Linfomas No Hodgkin indolentes que con la clásica Enfermedad de Hodgkin. Por lo tanto, se podría anticipar que no sería necesario un tratamiento agresivo inicial en muchos casos.

Más del 80 % de los pacientes se presentan a la consulta con adenopatías, que en general están por arriba del diafragma, comprometiendo comúnmente el mediastino anterior. Suele ser común encontrar en el exámen físico adenopatías cervicales, supraclaviculares, y axilares, pero las inguinales suelen estar menos comprometidas.

Un tercio de los pacientes se presentan con síntomas B (fiebre – sudores nocturnos – pérdida de peso). Un síntoma característico y distintivo de esta enfermedad es el prurito crónico. Estos últimos síntomas ocurren más frecuentemente en pacientes añosos y están asociados a un pobre pronóstico.

Además, el LH puede afectar sitios extranodales por invasión directa o por diseminación hematógena. Los órganos más comúnmente afectados por esta diseminación son el bazo, hígado, pulmones y médula ósea.

Metodología de estudio

Para el diagnóstico de LH, puede ser necesario sólo una biopsia ganglionar.

Debido a una frecuente hiperplasia reactiva de los ganglios afectados, a veces es necesario obtener múltiples biopsias ganglionares para confirmar el diagnóstico.

La aspiración con aguja fina es inadecuada dado que la arquitectura ganglionar es extremadamente importante para un adecuado diagnóstico y sub-clasificación histológica.

Para confirmar el diagnóstico, es necesario identificar las células de Reed-Sternberg dentro de un medio-ambiente celular adecuado, compuesto por linfocitos normales reactivos, eosinófilos e histiocitos. El LH es la única enfermedad maligna en la cual las células malignas constituyen una minoría de la población celular tumoral.

Es importante tener en cuenta este aspecto ya que, aún una adecuada biopsia, puede fallar a la hora de incluir células malignas en el espécimen a estudiar.

Recientes estudios han confirmado que las células de Reed-Sternberg se originan en linfocitos B y un simple test de PCR confirmó que estas células surgen de linfocitos B centro-foliculares.

En los últimos años, la introducción de la inmunología y los estudios genéticos han aportado una importantísima herramienta en el arsenal diagnóstico de las patologías oncohematológicas.

En el caso del LH, la detección de CD30(+) y CD15 (+) son elementos inequívocos de la presencia de LH. Como se mencionó anteriormente, en la variante Nodular con Predominio Linfocitario, puede existir negatividad para estos marcadores clásicos y positivad, en cambio, para marcadores típicos del Linfoma no Hodgkin, como el CD20.

Para un adecuado enfoque terapéutico, es crítico establecer adecuadamente el estadío de la enfermedad inicial.

El sistema de estadiación para pacientes con LH está basado en el número de sitios comprometidos, si los nódulos están a uno o ambos lados del diafragma, si el sitio comprometido es “bulky” (masa tumoral mayor a 10 cm de diámetro), si hay compromiso extranodular contiguo o diseminación extraganglionar a distancia y si existen los típicos síntomas sistémicos (Síntomas B). (Tabla I).

El estudio inicial de un paciente con LH incluye: Rx Tórax; TAC tórax, abdomen, pelvis y cuello (éste último cuando esté indicado); exámenes de laboratorio que incluyan hemograma completo, velocidad de eritrosedimentación, test de función renal y hepática, medición de albúmina sérica y Lactato-dehidrogenasa.

Un aspirado y biopsia de médula ósea debe ser realizado, excepto con la posible excepción de pacientes mujeres, con estadío I o IIA, que compromete el cuello, quienes está demostrado que tienen una muy baja incidencia de compromiso de médula ósea.

En el pasado se solían realizar laparotomías diagnósticas, pero actualmente, con el mejoramiento de las técnicas diagnósticas por imágenes, así como la inclusión de esquemas quimioterápicos en pacientes con estadío temprano, está técnica rara vez se utiliza en la actualidad.

Recientemente, la incorporación de la Tomografía con emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa F 18 (FDG-PET), también conocida como PET Scan, ha emergido como una poderosa técnica en la estadiación inicial y controles post-tratamiento del LH.

La sensibilidad de detección de sitios con LH, llega al 91 %, y el uso de esta técnica en el estudio inicial del paciente, lleva a un cambio de estadío en aproximadamente 15 a 25 % de los pacientes.

Adicionalmente, el PET Scan tiene un importante papel en los controles post-tratamiento.

Un PET Scan negativo al finalizar el tratamiento resulta en una tasa libre de recaída a los 2 años del 85 al 95 %; mientras que igual estudio positivo al terminar el tratamiento, aún con TAC convencional negativa, tiene una significativamente alta tasa de recurrencia. Con estos datos, el PET Scan se ha transformado en una herramienta no reemplazable por otros métodos para la evaluación inicial y post-tratamiento de los LH.

Dado que esta es una enfermedad potencialmente curable, los pacientes tienen un riesgo de sufrir “sobretratamiento” en un intento de lograr esa meta. Para seleccionar adecuadamente los pacientes que deben ser tratados más agresivamente, se realizó una clasificación o “score” de riesgo.

El Grupo Alemán de estudio de LH (GHSG), junto con la Organización Europea de estudio y tratamiento del Cáncer (EORTC), diseñaron un score de factores pronósticos para los estadíos tempranos del LH. Según estos grupos, el pronóstico es desfavorable si se reúnen los siguientes criterios: masa mediastinal grande (bulky), eritrosedimentación elevada, compromiso de 4 o más sitios, edad mayor a 50 años, compromiso extranodal o enfermedad esplénica masiva.

El International Prognostic Factor Project estableció los siguientes factores de mal pronóstico: edad mayor a 45 años, enfermedad estadío IV, sexo masculino, conteo de glóbulos blancos mayor a 15.000 mm3, conteo linfocitario absoluto en sangre periférica menor a 600 células/mm3, nivel de albúmina sérica menor a 4.0 gr/dl, hemoglobina menor a 10.5 gr/dl. Los pacientes con 5 o más de estos factores, tiene una sobrevida libre de progresión a los 5 años de 42 %, mientras que los que no tiene factores pronósticos negativos tiene una sobrevida libre de progresión a los 5 años de 84 %.

Para el tratamiento del LH se han diseñado estrategias que difieren según se trate de pacientes con enfermedad temprana sin factores pronósticos adversos, enfermedad temprana con factores adversos o enfermedad tardía.

Si bien, como se mencionó anteriormente, los factores pronósticos definen el outcome clínico, en general, los elementos que se siguen teniendo en cuenta a la hora de seleccionar el tratamiento son el estadío anatómico de la enfermedad, la presencia de síntomas constitucionales, y la presencia de masa “bulky”.

Como regla general, los pacientes con estadíos tempranos de enfermedad, son tratados con modalidades combinadas de cursos abreviados de quimioterapia solamente o combinados con radioterapia de los campos comprometidos. Para aquellos con enfermedad avanzada, se indican cursos prolongados de quimioterapia sin radioterapia.

En pacientes con enfermedad refractaria primaria, definida como progresión de la enfermedad intra-tratamiento, o recaída antes de los 90 días de terminado el mismo, la opción es altas dosis de quimioterapia seguido de Transplante antólogo de Médula Ósea. No todos los pacientes son buenos candidatos o pueden beneficiarse con Transplante de Médula Ósea, por ejemplo los ancianos. En éstos, la opción es el tratamiento médico, y la elección del mismo debe contemplar las complicaciones que los ancianos suelen presentar durante el curso de quimioterapias más agresivas.

En este grupo especial de pacientes, que de por sí tienen pero pronóstico, aún no se han determinado estrategias efectivas de tratamiento.

Linfomas No Hodkin

Los Linfomas No Hodgkin (LNH) constituyen una muy heterogénea variedad de neoplasia linfoides y son, en conjunto, la entidad neoplásica que tal vez más variantes ha sufrido en cuanto a su clasificación en los últimos años.

Esto, sumado al advenimiento de nuevas drogas para el tratamiento de las mismas, ha transformado el manejo de estas neoplasias en una difícil tarea para el médico.

La incidencia de los LNH varía considerablemente entre países, pero se sitúa aproximadamente entre 5 y 10 nuevos casos por 100.000 hab./año.

En EEUU representa la séptima causa de mortalidad por cáncer con casi 45.000 nuevos casos diagnosticados en 1999. Su frecuencia aumenta cada año de manera ininterrumpida desde hace varias décadas y ha sufrido un importante incremento desde la aparición de LNH en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida.

En relación a la Enfermedad de Hodgkin, es cuatro veces más frecuente ajustado a la edad y no presenta el típico patrón bimodal de presentación, mostrando una incidencia siempre creciente a medida que se avanza en edad con un pico máximo entre los 50 y 70 años.

Al igual que en el LH, la etiología del LNH permanece oscura.

Los agentes externos, sumados a anomalías genéticas pre-existentes desempeñan un indudable papel, pero aún no se han podido identificar con exactitud dichos procesos.

La exposición a radiación es un factor de riesgo conocido. La presencia de Síndromes de inestabilidad cromosómica (Sme. Boolm, Anemia de Fanconi, Ataxia-Telangiectasia, etc), son también factores predisponentes.

La inmunodeficiencia, como se comentó antes, facilita el desarrollo de estas neoplasias, tal como ocurre en pacientes sometidos a transplante de órganos sólidos o a infectados con el virus de la Inmunodeficiencia Humana.

La asociación de virus con LNH ha sido demostrada de forma inequívoca entre el virus de Epstien-Barr con el Linfoma de Burkit por técnicas de biología molecular en los casos endémicos. Otra asociación indiscutible es la del virus del HTLV-1 con la Leucemia-Linfoma T del adulto.

Otra asociación entre linfomas e infecciones ha sido mostrada entre Linfomas asociados a mucosas (MALT) e infección crónica por Helicobacter Pilory.

Las alteraciones citogenéticas y la participación de diversos oncogenes, se pueden describir en diferentes tipos de LNH, donde sin lugar a dudas representan un papel patogénico.

Clasificación

Los LNH representan, como se mencionó antes, la contrapartida patológica de los diferentes tipos de células linfáticas que se pueden observar en el ganglio linfático, antes y después de una estimulación antigénica.

Para comprender la génesis de los diferentes tipos, se sugiere al lector remitirse a la lectura de la evolución histológica del sistema linfopoyético, que, escapa a los fines de este capítulo.

Se han propuesto muchas clasificaciones (Bennet – Rappaport – Gérard-Marchant, etc). Esta abundancia de clasificaciones refleja la dificultad en hallar un sistema único, aceptado internacionalmente y validado clínicamente.

La clasificación más utilizada en la actualidad es la emitida por el Instituto Nacional del Cáncer de EEUU, llamada también Working Formulation (WF). (Tabla I)

La WF establece 10 categorías (A a J), que se dividen en 3 grados de malignidad (bajo-intermedio-alto).

Es una clasificación que apunta fundamentalmente a definir entidades con diferente historia natural, pronóstico y respuesta al tratamiento, lo que hace de ésta una clasificación con un fin eminentemente práctico.

Las clasificaciones anteriores (Rappaport – Kiel) tenían una base diferente; patológica la primera e inmunológica la segunda, que si bien describen con exactitud las células originarias, tenían poca reproductibilidad práctica, sobre todo en lo que se refiere a pronóstico y respuesta al tratamiento.

Como era de esperar, no faltaron las críticas a esta clasificación, pero el hecho que sea la preferida por la mayoría de los clínicos y hematólogos que tratan habitualmente estas patologías, habla a las claras de su practicidad.

Un análisis de pronóstico y de su dependencia al subtipo histológico y estadío clínico de la WF, demostró que la supervivencia a los 10 años era de 45, 26 y 20 % para el bajo, intermedio y alto grado de malignidad respectivamente, demostrando una vez más que la WF es una medida útil y sencilla para evaluar pronóstico, seleccionar el tratamiento y efectuar comparaciones clínicas.

La gran limitación de todas las clasificaciones actuales, es que deben incorporar permanentemente nuevas entidades clínico-patológicas que van surgiendo.

Síntomas y Signos

Los síntomas de los LNH clásicamente incluyen síntomas B (sudoración nocturna, pérdida de peso, astenia marcada) y la aparición de adenopatías en diferentes regiones del cuerpo, muchas veces dolorosas.

No obstante, de acuerdo con su grado de evolutividad, (alto, intermedio o bajo grado), puede haber diferentes grados de presentación.

La presentación extranodal con o sin síntomas generales es una forma de presentación menos frecuente, pero cuando lo hace de esta manera suele expresar formas más agresivas, con enfermedad diseminada y peor pronóstico. Los sitios más comunes de compromiso extranodal son: tubo digestivo, piel, médula ósea, senos paranasales, SNC.

El compromiso de médula ósea suele ser frecuente y algunas veces se asocia a citopenias.

La esplenomegalia está presente en 30 a 40 % de los pacientes pero rara vez es el único sitio de compromiso de la enfermedad.

Metodología de estudio

La historia clínica es esencial para poner de manifiesto la presencia de síntomas B, así como para determinar antecedentes (enf. Autoinmunes, Inmunodeficiencias, etc) y pertenencia a diferentes grupos de riesgo (Infección por HIV).

No existen métodos efectivos para la detección (screening) de pacientes con linfoma, y la población de pacientes con alto riesgo para linfomas es cambiante.

Normalmente, los pacientes son identificados después que desarrollan linfadenopatía u otro síntoma asociado a la enfermedad.

A pesar del avance en las técnicas por imágenes para la detección del linfoma, la histología permanece como el método central en el diagnóstico de esta patología.

Igual que en los LH, la biopsia por extracción de un ganglio se recomienda sobre la punción con aguja fina a los fines de poder evaluar la arquitectura del ganglio.

Hay casos en que se debe recurrir a la laparoscopía para asegurar el diagnóstico (Ej: pacientes con compromiso retroperitoneal único).

Si bien la histología sigue siendo la piedra fundamental del diagnóstico de los linfomas, obtenidas las muestras, se deberá complementar con estudios complementarios para poder ubicar al paciente en la extensa clasificación expresada antes.

Para ello se utilizan la inmunomarcación, que permite diferenciar, en primera instancia, entre linfomas B y T a través de sus antígenos específicos de superficie para cada grupo y la genética, la cual permite detectar traslocaciones clonales regulares como por Ej: t(14;18) con sobreexpresión del gen bcl-1 o la t(11;14) con sobreexpresión del oncogen bcl-2.

En la evaluación inicial de un paciente con Linfoma, como se mencionó antes, es esencial la obtención de una detallada historia clínica y exámen físico.

El laboratorio inicial debe incluír hematimetría completa, función renal y hepática.

La medición de los niveles de LDH (lactato-dehidrogenasa), es un elemento de particular valor diagnóstico, ya que es un marcador de proliferación celular y también se utiliza como elemento pronóstico.

La B-2-microglobulina, ha mostrado ser un predictor de respuesta y al tiempo, un marcador de falla al tratamiento, por lo que es utilizado actualmente por la mayoría de los centros para seguimiento de los pacientes ya tratados.

La Tomografía con Emisión de Positrones con Fluorodeoxiglucosa (FDG-PET o PET-Scan), ha mostrado tener una alta sensibilidad para detectar masas residuales, sobre todo para pacientes con Linfomas de alto grado, por lo cual, tiene un innegable valor para el monitoreo temprano del tratamiento. Una PET-Scan normal al final del tratamiento se correlaciona con un muy buen pronóstico del paciente.

Una evaluación del Líquido céfalo-raquídeo (LCR), debe ser realizada en los pacientes con Linfomas de alto grado y en aquellos con localización extranodal, dado que la presentación de estas formas, suelen complicarse al inicio o a la recaída con compromiso del SNC.

La presentación clínica de los pacientes con Linfomas es altamente variable.

La histología, morfología, inmunomarcación y citogenética son determinantes mayores para definir el tratamiento y evaluar el pronóstico de cada subtipo.

Algunos pacientes con linfomas indolentes puede permanecer mucho tiempo con tratamientos mínimos o aún sin tratamiento. Por contrapartida, la sobrevida en los linfomas agresivos debe ser medida en semanas, en tanto y cuanto no se inicie una terapia agresiva rápidamente.

La estadiación de los linfomas sigue teniendo vital importancia a la hora de definir el tratamiento. Para esto se utiliza la Clasificación de Ann-Arbor que se basa en los sitios comprometidos, la presencia o ausencia de síntomas B, y compromiso extranodal. (Tabla II)

Por otra parte, al igual que en los Linfomas de Hodgkin, se utiliza el IPI (International Prognostic Index), sobre la base de unos pocos marcadores clínicos que han sido determinados como predoctores independientes de sobrevida, a saber:
- Edad : > 60 años (desfavorable)
- Estadío Ann-Arbor : III o IV (desfavorable)
- Nivel de Hemoglobina : < 12 (desfavorable)
- Nº de áreas comprometidas : > 4 (desfaborable)
- LDH sérica : Elevada (desfavorable)

Sobre la base de la histología, inmunología, citogenética, estadiación e IPI, hoy se puede no sólo elegir la mejor opción terapéutica para cada subgrupo, sino también predecir con cierto grado de exactitud, cuál será la evolución a mediano y largo plazo de cada paciente

Los Linfomas no Hodgkin responden en general a la mayoría de las modalidades de tratamiento, incluídas radioterapia, quimioterapia con agentes únicos o combinados, inmunoterapia o radio-inmunoterapia con importantes porcentajes de remisiones.

A pesar de esto, los Linfomas no Hodgkin soy, al día de hoy, enfermedades incurables, y por lo tanto, teniendo en cuenta el concepto anterior, es lógico adelantar que las recaídas son la regla de esta patología luego de un aceptable nivel de respuesta inicial.

La cirugía tiene aquí un rol limitado a la obtención de especímenes para biopsia o situaciones especiales como Linfomas del tubo digestivo cuando la enfermedad está localizada o existe riesgo de perforación, o en caso de linfomas testiculares.

La radioterapia también tiene un papel limitado como terapia, pero juega un rol de importancia en enfermedad localizada (columna vertebral) o para paliar síntomas.

De esta forma, la quimioterapia se transforma en la modalidad terapéutica más importante, especialmente la poliquimioterapia, conjugada en los últimos años con inmunoterapia y últimamente con radio-inmunoterapia, lo cual le ha adjudicado un importante beneficio en términos de sobrevida total y sobrevida libre de enfermedad.

Escapa a los fines de este capítulo el detalle de cada esquema terapéutico empleado pero cabe mencionar que para la mayoría de los Linfomas B, se utiliza el régimen CHOP (Ciclofosfamida-Vincristina-Doxorrubicina-Prednisona) asociado a un anticuerpo monoclonal (anti-CD20) denominado Rituximab.

Existen un número cada vez mayor de sustancias con actividad cada vez más específicas contra determinados epitopes de las células neoplásicas, lo cual le adiciona un condimento muy interesante al esquema de tratamiento a utilizar.

Es de hacer notar, que todos estos nuevos tratamientos son extremadamente costosos, lo cual obliga a ser muy precisos a la hora del diagnóstico de cada subtipo.

En el caso de los Linfomas T, el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas está bastante más retrasado que en los B, tal vez por su menor frecuencia, tal vez por su peor pronóstico en general o tal vez porque la biología diferente de las células T, desconocida por mucho tiempo, obliga a un esfuerzo de investigación mayor, que la industria farmacéutica no está dispuesta a afrontar en relación al número de casos.