Dres. Federico Tanno y Hugo Tanno

Ictericia se denomina a la pigmentación amarilla que toma la piel, conjuntivas y membranas mucosas como consecuencia de la elevación en la concentración de bilirrubina en plasma. La bilirrubina es producida principalmente por la degradación de los glóbulos rojos senescentes al agotar su vida media de 120 días. La hiperbilirrubinemia leve puede ser clínicamente indetectable haciéndose evidente cuando la concentración plasmática alcanza los 3 – 4 mg/dl, su reconocimiento depende de la coloración de la piel del individuo y la calidad de la luz con la que se examina.

Fisiopatología

La bilirrubina es el producto final del metabolismo del hem, que se encuentra formando parte de la hemoglobina, mioglobina y otras hemoproteínas. La producción de bilirrubina se realiza a través de una cascada de procesos enzimáticos. En el primero, el anillo de porfirina del hem se abre produciendo la liberación de hierro dando lugar a la formación de biliverdina (pigmento tetrapirrólico hidrosoluble). A través de una enzima, la biliverdin reductasa, la biliverdina se convierte en bilirrubina. Su mayor sitio de producción es el bazo seguido de otros órganos en los que está distribuido el sistema retículo endotelial. Recientemente se ha demostrado que ciertas enzimas que intervienen en la síntesis de la bilirrubina son además potentes agentes antioxidantes e importantes reguladores vasoactivos ubicados en todo el organismo. En individuos normales su producción alcanza los 4 mg por Kg de peso por día. El 80-85% proviene de la hemoglobina de eritrocitos maduros que son destruidos por el bazo.

Como otras moléculas insolubles, la bilirrubina formada circula en el plasma unida fuertemente a la albúmina; siendo un producto potencialmente tóxico, al ser liposoluble y no polar, el hígado se encarga de hidrosolubilizarla para luego eliminarla a través del tracto digestivo. Este proceso se realiza en cuatro pasos relacionados entre sí: captación por el hepatocito, unión a proteínas intracelulares específicas, conjugación con ácido glucurónico y excreción canalicular.

Captación: el epitelio fenestrado de los sinusoides hepáticos provee al complejo bilirrubina-albúmina un rápido acceso al espacio de Disse (extrasinusoidal). En este espacio se encuentran en contacto con las microvellosidades de la superficie sinusoidal de la célula. Aquí la bilirrubina se disocia de la albúmina y es transportada dentro del hepatocito. Este transporte es saturable e inhibido por competencia con otros aniones orgánicos, siendo un proceso mediado por proteínas aun no identificadas (proteínas transportadoras), dando lugar a un mecanismo de transporte llamado de difusión facilitada.

Unión intracelular: dentro del hepatocito, la bilirrubina se liga a diferentes proteínas de las cuales las más conocidas forman parte de la superfamilia glutatione-S-transferasa, antes llamadas ligandinas. Se cree que tienen un papel importante en la presentación a los microsomas para su posterior conjugación.

Glucuronidación (conjugación): la insolubilidad en agua de la bilirrubina refleja la rígida estructura de la molécula. La posterior glucuronidación con ácido glucurónido cambia su condición físico química haciéndola altamente soluble en soluciones acuosas (hidrosolubilización de la bilirrubina). La enzima responsable de este proceso se llama: uridina-5`-disfofato glucuronosyltransferasa (UGT1A1). La ausencia total o parcial de la misma es la causa de estados de hiperbilirrubinemia no conjugada conocidos como Síndrome de Crigler-Najjar tipo I y II respectivamente.

Excreción canalicular de la bilirrubina: La bilirrubina conjugada es transportada a través de la membrana plasmática apical hacia el canalículo por un proceso ATP dependiente realizado por una proteína plasmática denominada MRP2.

La bilirrubina así excretada pasa a ser parte de la bilis otorgándole un color amarillo intenso, para posteriormente ser concentrada en la vesícula biliar, sitio en que, por reabsorción de agua, alcanza su mayor concentración. Por contracción de la vesícula, ante estímulos colecistoquinéticos, es excretada al duodeno llegando al colon casi intacta. Allí es desconjugada por acción de bacterias y degradada en urobilinógeno y otros productos. El urobilinógeno es parcialmente reabsorbido en el circuito entero-hepático, siendo la mayor parte re-excretado por el hígado y su exceso es eliminado por el riñón. La bilirrubina no conjugada raramente aparece en orina ya que, al tener una fuerte unión con la albúmina le impide el pasaje por el glomérulo renal.

Hiperbilirrubinemia e ictericia

La bilirrubina al conjugarse con el ácido glucurónido da directa la reacción de Van der Berg que es la técnica más utilizada para su estudio en el laboratorio clínico, siendo clasificada en no conjugada o indirecta y conjugada o directa. En la práctica la hiperbilirrubinemia conjugada pura es rara ya que en la mayoría de los casos se elevan las dos fracciones resultando en un aumento mixto de la bilirrubina. La normalidad de los test de función hepática distingue a las hiperbilirrubinemias familiares de la mayoría de las adquiridas. Sin embargo, en algunas enfermedades, tales como anemias hemolíticas o en las cirrosis inactivas, pueden registrarse elevaciones de la bilirrubina sin otras anormalidades en el laboratorio.

A. Clasificación fisiopatológica de las ictericias

La ictericia es un signo clínico causado por una alteración en el proceso de formación, captación, conjugación o excreción de la bilirrubina, lo cual obliga a diferenciar aquellas ictericias con predominio de la bilirrubina no conjugada (prehepáticas) de aquellas en las que la hiperbilirrubinemia es predominantemente de tipo conjugada (ictericias post-hepáticas). A su vez, se llaman ictericias hepáticas aquellas en las que se encuentran elevadas ambas fracciones, en estos casos la causa se relaciona con daño hepatocelular.

1. Ictericias a predominio de la bilirrubina no conjugada o indirecta.

En estos casos la causa que origina la ictericia puede reconocer diferentes orígenes:

1.1 Producción aumentada de bilirrubina. Este cuadro se observa principalmente en las hemólisis de cualquier origen, así como también en la eritropoyesis ineficaz. Adquiere especial significación la ictericia por eritroblastosis fetal, ya que en estos casos la hemólisis masiva, la hipoalbuminemia del recién nacido (déficit en el transporte) y la incapacidad del hígado de conjugar la bilirrubina se suman para que la bilirrubina no conjugada se eleve a cifras muy altas, pudiendo pasar la barrera hematoencefálica y producir lesión cerebral (kernícterus).

La sintomatología está en relación a la magnitud de la anemia, así como también a la causa que la produce. En las ictericias hemolíticas la semiología palpatoria del hígado es normal, salvo que por la hemólisis excesiva exista hemosiderosis hepática. En estos casos el hígado se palpa aumentado de tamaño y de mayor consistencia. El laboratorio muestra la función hepática normal.

1.2 Déficit de transporte. Se ve con mayor frecuencia en el recién nacido, en el que se hace más notorio por la baja producción de albúmina sérica. Algunos medicamentos (rifampicina, novobiocina y agentes de contraste) pueden interferir en el transporte de la bilirrubina ya que compiten por la albúmina. En estos casos la semiología abdominal, así como el laboratorio hepático, están dentro de la normalidad.

1.3 Alteraciones en la captación de bilirrubina. Existen casos de shunt portosistémicos espontáneos en los que la sangre no pasa por los hepatocitos, siendo derivada hacia las venas portales o a través de los sinusoides capilarizados como frecuentemente ocurre en la cirrosis hepática.

El retraso en la expresión de la UGT1A1 en neonatos es responsable de la ictericia fisiológica del recién nacido. Los desórdenes familiares de la conjugación de la bilirrubina (Síndrome de Crigler Najjar (CN) y Síndrome de Gilbert) son causados por la mutación del gen que codifica la UGT1A1. El Síndrome de Gilbert es una hiperbilirrubinemia frecuentemente de origen familiar, siendo su historia natural absolutamente benigna. Predomina en los varones y puede verse en el 5% de la población general. Es difícil el diagnostico diferencial entre el Síndrome de Gilbert y Síndrome de Crigler Najjar tipo II, ya que el laboratorio de función hepática es normal en ambos. Dada la benignidad de ambas entidades su diferenciación no tiene implicancias en la clínica.

2. Ictericia con elevación de ambas bilirrubinas.

En este tipo de ictericia existe por lo general compromiso hepatocelular siendo difícil enumerar las diferentes patologías que la producen. Con fines didácticos, conviene, dividirlas en hepatopatías agudas y en hepatopatías crónicas.

2.1 Ictericias por hepatopatía aguda.

La etiología más frecuente es la viral y en la actualidad los agentes capaces de producir el cuadro son: los virus de la hepatitis (A, B, C, D y E), el citomegalovirus, el Epstein Barr, la fiebre amarilla, el herpes virus tipo I y el coxsackievirus.

La segunda etiología en orden de frecuencia es aquella causada por agentes tóxicos. Este mecanismo de lesión corresponde a un mecanismo por idiosincrasia o bien a una lesión inmunoalérgica. La hepatitis alcohólica es un tipo muy particular de agresión hepática de causa tóxica, y es, a su vez, una de las formas más comunes de hepatopatía tanto aguda como crónica.

Un tercer tipo de injuria aguda es la de origen inmunológico (enfermedades por autoagresión). Este tipo de daño puede no expresar síntomas en el período agudo y hacerse evidente cuando se perpetúa en forma crónica.

Finalmente, un cuarto tipo de daño es aquel que se produce por isquemia.

Haremos una revisión de algunas de las múltiples circunstancias en las que puede en la clínica evidenciarse este fenómeno.

2.1.1 Injuria aguda de origen viral

Se reconocen al menos cinco agentes virales esencialmente hepatotrópicos (HAV – HBV – HCV – HDV y HEV). Ninguno de ellos produce daño directo a la célula en pacientes inmunocompetentes, siendo la respuesta del sistema inmune al destruir la célula infectada la que produce la lesión hepática.

El sistema inmune responde a la agresión viral con dos tipos de respuesta: la inmunidad innata y la inmunidad adquirida.

La respuesta innata es inespecífica e inmediata y es la que produce la célula ante la detección de las proteínas virales. En la misma juegan un papel importante la formación de interferón alfa y gama, así como la función de las células NK (natural Killer). Una eficaz respuesta innata demora la replicación del virus y da tiempo a la activación de la inmunidad adquirida. Es imprescindible para que ésta se realice, la buena función de las dendritas que activan a las células CD4 y CD8. La eficiente respuesta de estas células permite a través de la lisis celular y la formación de anticuerpos bloqueantes, eliminar al virus y curar la enfermedad (inmunidad adquirida).

Dado que el HAV y el HEV no dan formas crónicas es preferible una respuesta inmunológica poco sintomática, ya que sin cursar enfermedad manifiesta el paciente se cura. Las formas muy severas en cambio, pueden evolucionar a formas fulminantes.

En la infección por HBV o HCV las formas sintomáticas son la expresión de un buen sistema inmune que es el factor determinante de la cura. Las formas asintomáticas que son la mayoría en la infección HCV y la de los inmunodeprimidos en la HBV frecuentemente evolucionan a la cronicidad. En estos pacientes existe un déficit de inmunidad adquirida con menos respuesta en CD4 y CD8. Esta deficiente respuesta sumada a la gran capacidad mutante del virus favorecen el pasaje a la cronicidad del paciente infectado.

La incorporación de estos conocimientos lleva a comprender mejor las infecciones virales del hígado. Ninguno de los virus conocidos tiene como objetivo el destruir a la célula que ha elegido para poder multiplicarse.

Aquellos con estrategias más rudimentarias como el HAV y el HEV son rápidamente reconocidos por el sistema de defensa condicionando su respuesta la magnitud de la manifestación clínica. Los virus HBV, HCV y HDV han logrado desarrollar tácticas para evadir el sistema inmune, en especial el HCV que consigue su objetivo en el 80% de los pacientes infectados. Además este virus al tener capacidad mutante logra evadir la formación de anticuerpos que le impiden el ingreso a otras células hasta entonces no infectadas.

La perpetuación de la replicación viral y el intento frustro de eliminar el virus por parte del sistema inmunológico favorece el daño hepatocelular y la producción de fibrosis que marca la evolución a la hepatitis crónica y luego a la cirrosis.

2.2 Daño hepático producido por drogas

Las drogas pueden producir daño hepático por tres mecanismos:

a) La toxicidad directa es un daño dosis dependiente siendo en la actualidad poco frecuente salvo que el fármaco se utilice por error o en forma premeditada. El ejemplo más típico es la acción del paracetamol ingerido con fines suicidas. En estos casos la dosis es muy superior (20 veces) a aquella utilizada con fines terapéuticos.

b) Idiosincrasia: En estos casos el paciente tiene mecanismos de metabolización de la droga diferentes al común de la población. En alguno de los pasos acumula un metabolito intermedio en dosis elevadas que produce injuria celular. Un ejemplo típico es la lesión por isoniacida, en la que la rápida acetilación que presenta el metabolismo celular de algunos individuos, condiciona la acumulación de un producto intermedio que causa el daño celular. Este fenómeno puede ser favorecido cuando se administra una droga que interactúa con otra o bien que presenta una acción de inducción enzimática. Este es el caso de la rifampicina que potencia el daño por isoniacida al inducir su acetilación.

c) Inmunidad: El mecanismo inmunológico se produce cuando la droga administrada se une a una proteína estructural. Esta unión constituye un hapten (neo antígeno) que no es reconocido por el sistema inmune que lo ataca como si fuese una proteína extraña.

2.3 Lesión hepática de causa inmunológica

Este tipo de lesión está ocasionado por una alteración del sistema inmune que deja de reconocer proteínas propias produciendo una injuria mediada por las mismas células del sistema de defensa.

Se admite que en un individuo con predisposición genética, una noxa dispara la injuria, el sistema inmune al no reconocer proteínas propias produce el daño en el órgano blanco. Se ha visto que en estos pacientes existe en déficit del linfocito T supresor (TS). Este es el que limita a la injuria una vez que la noxa que la desencadenó es eliminada. Este proceso de perpetrarse en el tiempo lleva a una enfermedad autoinmune. Cuando es el hepatocito la célula blanco, la enfermedad que se produce es la Hepatitis Autoinmune. Cuando es la célula del epitelio biliar se produce otra enfermedad llamada Cirrosis Biliar Primaria.

El detalle de este mecanismo y sus patologías pueden ser abordados en profundidad en libros de medicina interna.

2.4 Isquemia

Teniendo en cuenta que el hígado es un órgano que recibe doble aflujo (arteria hepática y vena porta) la isquemia no es frecuente ya que supone un importante déficit del mismo. Usualmente la célula hepática soporta muy bien la hipoxia aguda, razón por la cual otros órganos de la economía son mucho más sensibles a la isquemia (cerebro, riñón, pulmón). Sin embargo, cuando a una falla anterógrada (déficit de flujo) se le suma una falla retrógrada (éxtasis venoso) la isquemia se hace manifiesta. Este es el caso de un hígado congestivo (insuficiencia cardíaca) al que se le suma un hipoflujo (hemorragia digestiva).

Estos cuadros son reversibles si la condición hemodinámica es rápidamente corregida, en caso contrario la sintomatología clínica se hace evidente.

Usualmente la hepatitis isquémica cursa en forma anictérica siendo sus síntomas relacionados con la causa que motivó el desequilibrio hemodinámico. Las formas muy sintomáticas acompañan a los cuadros severos y de mal pronóstico.

El laboratorio muestra un ascenso de la ASAT que supera los niveles de la ALAT, con un marcado incremento de la LDH. La reversión de la isquemia se traduce en un descenso de la ALAT/ASAT predominando en este caso la ALAT (inversión de la relación), acompaña a las mismas un descenso de la LDH.

La elevación de la bilirrubina se ve en las formas más graves. La alteración de la tasa de protrombina es un excelente marcador de injuria, su normalización es un índice de buen pronóstico.

La regeneración hepática prevalece en la mayoría de los casos y restituye al hígado su capital celular preservando su arquitectura. Las formas graves (necrosis masiva) pueden llevar al óbito del paciente.

3. Ictericia por hepatopatía crónica.

Las más frecuentes son las hepatitis crónicas por HBV y HCV. Como mencionamos antes, el alcohol es una causa importante de hepatopatía crónica, así como el hígado graso no alcohólico que se produce con mayor frecuencia en pacientes hipertensos, obesos y diabéticos. La cirrosis hepática, de cualquier etiología, puede descompensarse y producir ictericia, generalmente de pronóstico reservado. En las hepatopatías crónicas la ictericia es a menudo la expresión final de la claudicación del órgano. Estos temas son abordados con detalle más adelante.

4. Ictericias con elevación de la bilirrubina conjugada o directa.

En las ictericias de este tipo la causa habitual es obstructiva. La obstrucción mecánica al flujo de la bilis da origen a un cuadro ictérico con determinadas características clínicas, de laboratorio e histológicas, denominado colestasis. Por su localización la colestasis se divide en intra y extrahepática. La diferenciación entre ambas es importante por la implicancia terapéutica, siendo la primera de tratamiento médico y la segunda esencialmente quirúrgica. Las enzimas de colestasis utilizadas para el diagnóstico son la fosfatasa alcalina, la gamaglutamil y la 5’ nucleotidasa. Sin embargo, no hacen el diagnóstico diferencial de colestasis intra o extra hepática. Las diferencias clínicas entre ambas a veces no son claras siendo necesarios para el diagnóstico diferencial el uso de métodos complementarios. La ecografía es el recurso más frecuentemente utilizado. La resonancia magnética con colangio resonancia puede complementar con más detalle el árbol biliar. La colangiografía retrógrada endoscópica es un método diagnóstico y terapéutico.

B. Clasificación clínica de las ictericias.

Hecho este tipo de introducción, se debe clasificar en la práctica el tipo de ictericia, para luego saber cuál es la causa que la produce.

1.Ictericias prehepáticas.

La causa que las produce no está en el hígado, ya que su origen es previo a la entrada de la bilirrubina al hepatocito. Cursan por lo general con un hígado sano. La sintomatología está dada por la existencia de anemia, con las manifestaciones clínicas propia de esta entidad (astenia, palidez, mareos, etc.). La orina es clara y la catarsis es normal con heces hipercoloreadas. El diagnóstico se complementa con un estudio hematológico que certifica el tipo de anemia. El laboratorio hepático es normal.

2. Ictericias de causa hepatocelular.

a) Hepatopatías agudas.

Las formas ictéricas de etiología viral son por lo general más sintomáticas que las anictéricas. El paciente presenta astenia, anorexia, fiebre, náuseas y malestar abdominal. El hígado es de mayor tamaño y puede presentar leve dolor a la palpación. La superficie es lisa y de consistencia levemente aumentada. La orina se presenta colúrica y las heces hipocólicas o acólicas El compromiso del sensorio, la somnolencia, la obnubilación y los cambios de conducta son elementos que acompañan al paciente con severa insuficiencia hepática. En estos casos se encuentra aliento hepático y alteraciones neurológicas que revelan compromiso de la vía extrapiramidal (temblor, asterixis, signo de la rueda dentada, etc.). Este conjunto de manifestaciones se lo conoce como encefalopatía portosistémica. En estos casos, el hígado se palpa con dificultad por su tamaño reducido, siendo considerado un signo de mal pronóstico.

El laboratorio en las hepatopatías agudas cursa con elevación de ambos tipos de bilirrubina. En ocasiones el aumento de la fracción conjugada hace que simule un cuadro obstructivo. Las transaminasas elevadas más de 10 a 20 veces por sobre el valor normal es el principal elemento de valor diagnóstico. La eritrosedimentación es normal y el hemograma cursa con una ligera linfocitosis. En las formas leves o moderadas la función hepática se encuentra conservada, mientras que en las formas graves hay un descenso en la tasa de protrombina, caída de la colinesterasa sérica y del factor V de coagulación. La albúmina solo disminuye si la insuficiencia hepática se prolonga.

La determinación de anticuerpos IgM para la hepatitis A y el antígeno de superficie para el virus B (HBsAg) posibilitan rápidamente el diagnóstico de estas enfermedades. A través de la técnica de Elisa, la detección de la IgG para el virus C hace el diagnóstico de hepatitis C aguda, aunque en ocasiones ésta puede ser negativa en el comienzo de la enfermedad (período de ventana)

b) Hepatopatías crónicas.

La ictericia en el paciente portador de una hepatopatía crónica es habitualmente índice de una descompensación, ya que se hace manifiesta esporádicamente en el curso de la enfermedad. La magnitud de la misma está estrechamente relacionada con la severidad del proceso. La sintomatología se superpone frecuentemente con la de una hepatopatía aguda (astenia, anorexia, náuseas, pérdida de peso). Semiológicamente se pueden detectar la presencia de estigmas cutáneos de hepatopatía crónica (palma hepática, nevus estelares, etc.). El hígado esta aumentado de tamaño, y es francamente palpable por su mayor consistencia. La irregularidad en la superficie se encuentra en pacientes con evolución cirrótica. Sin embargo, en estadíos avanzados el hígado reduce su volumen y llega a palparse con dificultad. En estas formas atróficas solamente se palpa el lóbulo izquierdo cuyo borde se localiza en epigastrio. La esplenomegalia se haya a menudo presente. La existencia de circulación colateral es más frecuente en aquellos pacientes con hipertensión portal.

En el laboratorio se constata hiperbilirrubinemia con cifras variables de ambas bilirrubinas. Las transaminasas se hallan elevadas, pero en menor grado que en las hepatitis agudas. Se encuentra a menudo una disproteinemia (hipoalbuminemia e hipergammaglobulinemia) como patente de la hepatopatía crónica. Frecuentemente se hallan pacientes ictéricos portadores de una hepatopatía crónica típica sin antecedentes claros o pruebas diagnósticas negativas para asignarles una etiología definida. El recurso de la biopsia hepática es en ellos una opción diagnóstica a implementar.

3. Ictericias de causa obstructiva.

Como ya se mencionó anteriormente puede corresponder a una causa intra o extrahepática. El conjunto de síntomas que caracteriza a la obstrucción biliar de tipo extrahepático se conoce con el nombre de síndrome coledociano. Este puede ser completo o incompleto dependiendo del pasaje total o parcial respectivamente, de la bilis al duodeno. Las etiologías más frecuentes son la litiásica y la neoplásica.

La ictericia de origen litiásico por lo general cursa con intenso dolor de localización epigástrica pudiendo acompañarse de náuseas y vómitos. El comienzo es súbito, horas después de una ingesta copiosa, y a menudo nocturno, de forma tal que el paciente despierta por su intensidad, que dura habitualmente entre 15 minutos a 2 horas; irradia a hipocondrio derecho o bien hacia la espalda en caso de compromiso pancreático. La coluria, luego del episodio de dolor, es la primera manifestación del cuadro obstructivo. Las heces se presentan de color masilla (acolia), según el grado de obstrucción. La ictericia depende de la magnitud de la obstrucción y de la infección concomitante (colangitis). El prurito sigue a la ictericia como evidencia clínica de colestasis.

En la semiología del abdomen se encuentra dolor a la palpación hepática. La existencia de una vesícula palpable y dolorosa, con defensa abdominal, es característico de una colecistitis aguda. Se acompaña, en un 25% de los casos, de una ictericia que se resuelve en días subsiguientes.

El laboratorio muestra una elevación de los glóbulos blancos con elevación de la eritrosedimentación que se relaciona con el componente infeccioso. El incremento precoz de las transaminasas, seguido de un brusco descenso, es a veces el dato más temprano que adquiere un perfil definido cuando se acompaña de un aumento de fosfatasa alcalina y gamma-glutamil.

El diagnóstico se confirma realizando una ecografía abdominal, en la que puede evidenciarse la dilatación de la vía biliar intra y/o extrahepática, así como también la presencia de imágenes hiperecogénicas compatibles con litiasis biliar. En casos dudosos la realización de una colangio-RMI o de la colangiopancreatografia retrógrada endoscópica, permiten visualizar el árbol biliar, siendo de utilidad para la precisión diagnóstica.

La ictericia obstructiva de origen neoplásico es de curso clínico menos sintomático y con una presentación a menudo “fría”, sin dolor, en la que solamente la coluria, la hipocolia y la ictericia con prurito son las manifestaciones iniciales de la enfermedad. Cuando la obstrucción coledociana se halla por debajo del cístico, se puede palpar una vesícula grande e indolora, constituyendo el signo de Courvoisier-Terrier. Los antecedentes de pérdida de peso, anorexia y deterioro del estado general pueden estar presentes como parte del síndrome neoplásico. La presencia de diabetes, o bien la existencia de signos de mala absorción, pueden ser elementos clínicos que hacen presumir una neoplasia de páncreas con extensión a cuerpo y cola.

El laboratorio no define el diagnóstico, salvo la existencia de marcadores tumorales como el Ca 19-9. La colangiografía retrógrada es el método de elección para hacer diagnóstico de la neoplasia de papila (ampolla de Vater).