Português 
Español 
English Dardo Riveros
Os fenômenos hemorrágicos são controlados pela interação entre vasos sanguíneos, plaquetas e um sistema de proteínas plasmáticas. A estreita colaboração entre esses três setores tende a evitar a perda de sangue de vasos intactos e a inibir o sangramento excessivo em vasos lesados.
O mecanismo de coagulação compreende três fases: vascular, plaquetária e plasmática.
- Fase vascular. Toda a anatomia vascular, incluindo o endotélio, a membrana basal, as fibras musculares e o tecido conjuntivo perivascular, participa como um todo no mecanismo de hemostasia quando ocorre uma lesão do vaso. Essas estruturas fornecem suporte à árvore vascular por meio do colágeno da membrana basal e da adventícia, facilitam a vasoconstrição pela contração das fibras musculares e iniciam a formação do tampão hemostático primário pela adesão das plaquetas ao colágeno do subendotélio exposto. Além disso, desencadeiam o mecanismo da fase de coagulação do plasma pela ativação dos fatores XII e VII, o primeiro pelo contato com a membrana basal e o segundo pela invasão da tromboplastina tecidual da região perivascular. Por fim contribui para a fibrinólise ao liberar o ativador do plasminogênio sintetizado pelas células endoteliais. A vasoconstrição é mediada neurologicamente pelo sistema adrenérgico e humoralmente por substâncias liberadas localmente pelas plaquetas, especialmente o tromboxano A2, um produto plaquetário do metabolismo do ácido araquidônico.
- Fase plaquetária. A exposição do colágeno subendotelial causada por lesão vascular leva à viscosidade das plaquetas (ligação das plaquetas às superfícies não plaquetárias). As plaquetas assim aderidas liberam ADP (difosfato de adenosina), que inicia a fase de agregação plaquetária (ligação das plaquetas umas às outras) e leva à formação de um "tampão" plaquetário. Posteriormente, as plaquetas têm seu conteúdo de fator 3 e o liberam, causando a ativação do mecanismo intrínseco de coagulação, com consolidação do "tampão" plaquetário pela fibrina e retração do coágulo.
Desta forma, as seguintes etapas podem ser reconhecidas na fase plaquetária: a) adesão, b) liberação, c) agregação, d) disponibilidade do fator 3 (F3) e) retração do coágulo.
A adesão envolve uma interação bioquímica específica entre a membrana plaquetária e a estrutura do colágeno ou elastina, envolvendo também outros fatores, como algumas proteínas plasmáticas ou a velocidade do fluxo sanguíneo.
Na reação de liberação, grande número de substâncias encontradas nas organelas plaquetárias são liberadas para o meio circundante, destacando-se entre elas ADP, ATP, aminas vasoativas e íons cálcio. O íntimo mecanismo bioquímico que inicia a reação de liberação é pouco compreendido, mas sabe-se que requer energia, que é obtida a partir da quebra do ATP pela deposição metabólica de nucleotídeos plaquetários.
O ADP liberado, provavelmente atuando em receptores específicos da membrana plaquetária, produz uma agregação primária reversível com maior liberação de ADP, que, por sua vez, provoca uma segunda onda de agregação do tipo irreversível (agregação secundária).
Há evidências de que os níveis de cAMP (adenosina monofosfato cíclico) são importantes na fase de agregação: seu aumento produz uma diminuição na resposta agregativa, provavelmente devido à redistribuição do cálcio nas plaquetas.
A ligação das plaquetas umas às outras e a outras superfícies inicia a disponibilidade de F3. Trata-se de uma lipoproteína plaquetária que é utilizada em pelo menos duas reações do mecanismo intrínseco de coagulação: a interação entre o fator IXa e o fator VIII, e entre o fator Xa e o fator V. Isso levará à produção de fibrina, que irá reforçar as plaquetas plugue.
Por fim, ocorre a retração do coágulo devido à união dos trombos plaquetários às telas de fibrina, embora outros fenômenos também intervenham nesse mecanismo.
- Fase de plasma. É realizada pela ação conjunta de dois grupos de proteínas: um deles leva à formação da fibrina (sistema de coagulação) e o outro à sua remoção (sistema de fibrinólise). Ambos possuem proteínas ativadoras e inibidoras, que, em condições normais, garantem o correto equilíbrio do processo hemostático. Os fatores de coagulação são sintetizados no fígado, mas deve-se reconhecer que o local de produção do fator VIII ainda não está totalmente caracterizado. Além disso, a ação pós-fibossômica da vitamina K é necessária para que os fatores II, VII, IX e X sejam competentes do ponto de vista hemostático.
No sistema de coagulação são reconhecidos dois mecanismos que levam à produção de fibrina, o intrínseco e o extrínseco. Representam, do ponto de vista bioquímico, uma série de reações em cadeia por meio das quais uma pró-enzima é convertida em uma forma enzimática ativa pela exposição de grupos serina de sua molécula. Essas ativações continuam até a conversão do fibrinogênio em fibrina.
O mecanismo intrínseco é ativado com a ativação do fator XII pelo contato com superfícies carregadas negativamente (colágeno subendotelial, por exemplo), e inclui a ativação sucessiva dos fatores XI, IX, VIII e X. Por sua vez, a via extrínseca, mais rápida que o anterior, é representado pela ativação do fator VII na presença de material de tromboplastina tecidual, que por sua vez ativará o fator X. Pode-se observar que os dois mecanismos convergem no mesmo ponto, a ativação do fator X, a partir do qual o A via é comum até a formação da fibrina e sua estabilização pela ação do fator XIII. A ativação do fator XII, além de iniciar o mecanismo intrínseco de coagulação, também representa o elo entre ele e outros sistemas proteicos importantes do organismo (complemento, fibrinólise e calicreínas). O sistema de fibrinólise mantém a permeabilidade da árvore vascular por meio da digestão da fibrina pela plasmina, que gera produtos de degradação da fibrina (PDF). A plasmina é formada a partir de um precursor plasmático inativo, o plasminogênio, pela ação de ativadores do plasminogênio.
Esses ativadores podem ser de origem tecidual ou plasmática e estão amplamente distribuídos no endotélio, especialmente nas pequenas veias. Um ativador do plasminogênio de origem renal, a uroquinase, também é reconhecido.
|
Tabela 53-1. Anomalias vasculares
§ Discrasias de células plasmáticas Purpura vasculares imunológicos (vasculite) § Crioglobulinemias § Doenças do colágeno § Púrpura de Schonlein-Henoch § Infecções bacterianas (meningococo, estreptococo) Efeito de drogas
|
Fisiopatologia
As manifestações hemorrágicas são a expressão clínica de alterações quantitativas e / ou qualitativas de um ou mais setores do mecanismo de hemostasia e fibrinólise. A distinção entre anormalidades vasculares, plaquetárias e plasmáticas não deve ser considerada rigidamente, uma vez que um mesmo agente etiológico pode modificar simultaneamente vários setores, formando sintomas complexos.
- Anormalidades vasculares. Elas constituem um grupo heterogêneo no qual ocorre extravasamento sanguíneo devido à falta de integridade da parede vascular ou fraca interação vascular-plaquetária. Em alguns casos (Tabela 53-1), isso se deve a alterações estruturais hereditárias na parede do vaso ou tecido de suporte perivascular, ligadas a deficiências metabólicas ou outra patogênese obscura. Em outros, a insuficiência hemostática é adquirida e relacionada ao depósito de proteínas anormais no endotélio, ou com processos inflamatórios vasculares desencadeados por mecanismos imunológicos, ou com déficits constitutivos da parede vascular ou de suas estruturas de sustentação por deficiência de vitaminas, idade avançada ou efeito corticoide.
- Anormalidades plaquetárias. A formação adequada do tampão hemostático primário depende fundamentalmente do número de plaquetas e do seu estado funcional. A diminuição do número de plaquetas circulantes, ou trombocitopenia, é a causa hematológica mais comum de sangramento e pode ser o resultado de produção deficiente, destruição ou utilização rápida ou distribuição anormal de plaquetas devido a um baço aumentado (Tabela 53-2). Os distúrbios funcionais das plaquetas podem ser adquiridos durante a evolução de várias doenças ou ser consequência da ação farmacológica de alguns medicamentos, mas também foram descritos defeitos funcionais congênitos (Tabela 53-3). Em quase todos eles foram possíveis especificar o estágio da função plaquetária que está alterado (adesividade, reação de liberação, agregação ou disponibilidade de F3). Algumas das formas congênitas são acompanhadas por outros defeitos de hemostasia: por exemplo, trombocitopenia nas síndromes de Bemard-Soulier e Wiskott-AIdrich e alterações variáveis na molécula do fator VIII na doença de von Willebrand.
- Anormalidades plasmáticas. A deficiência de um ou mais dos fatores da fase de coagulação do plasma é a causa da doença hemorrágica. Do ponto de vista fisiopatológico, a diminuição da concentração ou da atividade plasmática de um fator pode ser resultado de síntese deficiente de uma síntese defeituosa, uso acelerado ou inativação.
Síntese pobre: Nestes casos há alteração quantitativa, com diminuição real do fator. Isso é evidenciado pela verificação da coincidência entre os valores obtidos por métodos imunológicos (que medem a proteína sem levar em conta sua capacidade funcional) e aqueles obtidos por técnicas biológicas ou funcionais (que avaliam a qualidade coagulante da proteína).
A alteração quantitativa do fator é produzida por uma diminuição em sua síntese, que pode ser geneticamente condicionada (afibrinogenemia hereditária, déficits congênitos dos fatores V, XI ou XII e doença de von Willebrand) ou pode ser produto de uma patologia adquirida (doença hepática aguda e crônicas).
Síntese defeituosa: São alterações qualitativas visto que o fator está em quantidade suficiente, mas é incompetente do ponto de vista hemostático. Portanto, haverá uma dissociação entre seus níveis plasmáticos detectados por métodos imunológicos e aqueles avaliados por métodos funcionais. Existem formas congênitas (hemofilia A, hemofilia B, disfibrinogenemia congênita) e outras adquiridas em doenças hepáticas, deficiências de vitamina K).
Em certos casos, o fator não só não cumpre adequadamente sua função hemostática, mas também exerce um efeito inibitório no mecanismo de coagulação, como ocorre com alguns fibrinogênios anormais.
Aumento da utilização ou perdas. Quando os mecanismos de coagulação ou fibrinólise são ativados por algum estímulo anormal, ocorre um déficit de fatores devido ao consumo ou uso. Se o estímulo for suficientemente poderoso e duradouro, a síntese de fatores não pode compensar o uso e pode ocorrer sangramento grave e generalizado. A coagulação intravascular disseminada e a fibrinólise primária são exemplos desse mecanismo. Essas tabelas representam processos fisiopatológicos intermediários que complicam a evolução de uma ampla variedade de condições (infecções graves, queimaduras, neoplasias, picadas de víbora, etc.).
Inativação: Nas colagenopatias, neoplasias ou por efeito de drogas, podem ser produzidos anticorpos que inativam um fator de coagulação ou que neutralizam uma etapa desse processo. Eles são conhecidos como inibidores da hemostasia adquirida e também podem ser encontrados em pessoas saudáveis. Quase todos os fatores e estágios da hemostasia podem ser alvo de um inibidor, mas os mais conhecidos e mais frequentes são o anti-VIII (em hemofílicos poli transfundidos ou mulheres saudáveis no puerpério) e a antiprotrombinase (lúpus sistêmicos e linfomas).
|
Tabela 53-2. Trombocitopenias
|
Sintomas e sinais de doenças hemorrágicas
A obtenção de uma história médica cuidadosa pode oferecer informações suficientes para caracterizar uma manifestação hemorrágica como origem vascular, plaquetária ou plasmática. No entanto, deve-se reconhecer que em muitas situações isso não é possível e que os exames laboratoriais devem ser utilizados para esclarecer o diagnóstico.
Os sintomas e sinais das doenças hemorrágicas podem ser arbitrariamente divididos em dois grupos: os que são mais frequentes nos distúrbios das plaquetas vasculares e os que são mais comuns nos distúrbios da coagulação plasmática. As primeiras são conhecidas pelo nome descritivo de "púrpura", devido ao predomínio de hemorragias cutâneas e mucosas.
Para diferenciar os dois grupos, os seguintes dados devem ser levados em consideração (além de alguns sinais mais ou menos característicos que serão discutidos posteriormente): idade e sexo do paciente; história familiar de diátese hemorrágica; respostas anteriores a situações como intervenções cirúrgicas, extrações dentárias, traumas ou feridas superficiais; ingestão recente de medicamentos; início precoce ou tardio do sangramento em relação ao momento da lesão ou trauma e, finalmente, coexistência do fenômeno hemorrágico com outra doença reconhecida (colágeno ou doença hepática).
A avaliação dessas informações permitirá distinguir com alguma precisão as alterações vasculares, plaquetárias e plasmáticas, além de seu caráter herdado ou adquirido.
- Doenças vascular plaquetária (purpura). O sinal característico dessas alterações são as petéquias, uma mancha achatada, vermelho-arroxeada, de tamanho pequeno (“cabeça de alfinete”), que expressa extravasamento de hemácias ao nível dos capilares. Normalmente aparecem várias "marcas" e são evidentes em locais onde as roupas exercem maior pressão. Na tosse, os defeitos vasculares geralmente aparecem com mais frequência nas extremidades inferiores, enquanto nas trombocitopenias as petéquias têm uma distribuição mais geral, embora não seja categórica. No escorbuto adotam uma localização periférica nas nádegas e nas coxas.
Petéquias devem ser diferenciadas de telangiectasias, angiomas e lesões vasculíticas. Os dois primeiros, que podem ser observados na doença hepática, gravidez ou telangiectasia hemorrágica hereditária, são permanentes e desaparecem por pressão, características que os distinguem das petéquias. Além disso, as telangiectasias das doenças hepáticas podem ser ligeiramente elevadas e ter extensões finas ( “patas de aranha”). Por outro lado, os angiomas, embora não desapareçam com a pressão, diferem das petéquias por serem permanentes e elevados ou nodulares. As lesões de vasculite, que podem coexistir com petéquias, são geralmente maiores do que estas, são populares e acompanhadas por inflamação e necrose dérmica.
Outro sinal comum nos distúrbios vasculares das plaquetas é a equimose. São hemorragias dérmicas, maiores que 3 mm, com bordas irregulares e confluentes, de coloração inicialmente arroxeada, que depois passa a verde amarelado. Geralmente são pequenos e múltiplos, ao contrário dos observados nos distúrbios plasmáticos, que são maiores e solitários.
É extremamente raro encontrar hematomas (hemorragias palpáveis, localizadas entre os planos dos tecidos) ou hemartrose (hemorragias em cavidades articulares) e sua presença deve fazer pensar em um distúrbio plasmático (por exemplo, hemofilia). Nesse sentido, existem algumas afecções vasculares que produzem manifestações que requerem diferenciação, como sangramento subperiosteal no escorbuto ou sinovite na púrpura de Schoniein-Henoch.
Outros dados que nos permitem distinguir alterações purpúricas de plasma são: início precoce de sangramento em áreas de feridas superficiais, raridade de sangramento retardado em relação ao tempo da lesão, frequência relativamente maior em mulheres e achado incomum de história familiar positiva.
Alguns sinais podem ter significado prognóstico, especialmente no que diz respeito à iminência de sangramento ao nível do sistema nervoso central: um exemplo é o "onyalai" (vesículas com conteúdo hemorrágico na cavidade oral) ou hemorragias no fundo do olho vistas em alguns roxos trombocitopênicos.
Normalmente não há manifestação clínica patognomônica que permita diferenciar entre os diferentes tipos de distúrbios vasculares e plaquetários (Tabelas 53-1, 53-2 e 53-3); talvez as únicas exceções sejam as lesões de telangiectasia hemorrágica hereditária (doença de Rendu-Osler) e o hemangioma cavernoso gigante. Em outros casos, dados clínicos ou testes laboratoriais associados devem ser usados para chegar ao diagnóstico.
Dados clínicos associados. Eles classificam o valor de se obter um histórico médico completo e cuidadoso. Alguns exemplos são: aracnodactilia e deformidades torácicas na síndrome de Marfan; hiperextensibilidade da pele e ligamentos na síndrome de Ehlers-Danios; alopecia, arialgia ou fenômeno de Raynaud na trombocitopenia ou vasculite devido ao lúpus eritematoso sistêmico; artralgia e dor abdominal na púrpura de Schonlein-Henoch; ingestão de medicamentos que alteram o comportamento vascular ou plaquetário (corticosteróides, ácido acetilsalicílico), etc.
Exames laboratoriais. Aqueles que fornecem informações sobre o estado do estágio da vasculatura plaquetária (teste de alça, tempo de sangramento, contagem de plaquetas, consumo de protrombina e retração do coágulo) são úteis. Além disso, existem outros testes mais complexos que requerem um laboratório especializado: testes de função plaquetária "in vitro" para distúrbios plaquetários qualitativos; medulograma, sobrevivência plaquetária e imunoglobulinas associadas a plaquetas em trombocitopenias; estudo histológico e químico de colágeno e elastina em anormalidades vasculares hereditárias; estudo histológico e imunohistoquímico em vasculites, etc.
|
Tabela 53-3. Distúrbios plaquetários qualitativos |
||
|
Alterações |
da função alterada principalmente |
|
|
Congênita |
Tromboastenia de Glanzmann |
Agregação |
|
Enfermidade de Poll de deposito |
Liberação |
|
|
Thrombopathy |
Disponibilidade de fator 3 |
|
|
Síndrome de Bernard-Soulier |
Disponibilidade de fator 3 |
|
|
Síndrome de Wiskott-Aldrich Síndrome de |
Múltiplos e variáveis |
|
|
Afibrinogenemia |
Múltiplos e variáveis |
|
|
Doenças Congênitas do tecido conjuntivo (Marfan, Ehlers-Danlos) |
Adesividade ao próprio colágeno e liberação |
|
|
Mucopolisacaridose |
Adesividade ao próprio colágeno e liberação |
|
|
Doença de Von willebrand. |
Adesividade e agregação com ristocetina |
|
|
Adquiridos |
Medicamentos (ácido acetilsalicílico) |
Liberação |
|
Uremia |
Liberação |
|
|
Paraproteinemia |
Múltiplos e variáveis |
|
|
Síndromes mieloproliferativas |
Múltiplos e variáveis |
|
|
Escorbuto |
Liberação |
|
- Anormalidades plasmáticas. Elas são clinicamente distintas das purpuras pela ausência de petéquias, sangramento leve após feridas superficiais e o aparecimento frequente de hematomas, hematomas extensos e hemartrose. Além disso, apresentam o fenômeno de sangramento retardado e geralmente apresentam história familiar positiva.
A perda de sangue ao nível dos diferentes orifícios corporais (metrorragia, hematúria, proctorragia, gengivorragia e epistaxe) é encontrada com frequência semelhante tanto nas purpuras quanto nos distúrbios da coagulação plasmática e, portanto, não permite sua diferenciação. Ao contrário, * a presença de hemorragias em cavidades serosas ou em bainhas musculares, a existência de grandes hematomas orbitais, sangramento em múltiplos locais de punção venosa ou a coexistência de fenômenos hemorrágicos e tromboembólicos são indicativos de alteração da coagulação plasmática.
Quando se suspeita de coagulopatia desta origem, deve-se tentar estabelecer seu caráter congênito ou adquirido, pois esta é uma informação importante para formular a impressão diagnóstica.
O sangramento no primeiro mês de vida, com história familiar positiva, são elementos a favor da existência de uma condição hereditária. Cefalohematomas extensos e progressivos após o parto são comuns na hemofilia, e sangramento profuso após a queda do cordão umbilical ou circuncisão é observado na hipofibrinogenemia ou deficiência congênita de fator XIII. No entanto, essas manifestações também são frequentes na doença hemorrágica do recém-nascido, uma patologia adquirida da hemostasia devido à deficiência de vitamina K no recém-nascido. Em alguns distúrbios hereditários da coagulação do plasma, os sintomas podem começar mais tarde: por exemplo, as hemartroses características da hemofilia geralmente não aparecem até o terceiro ou quarto ano de vida, enquanto a deficiência de fator XI pode não se tornar evidente até a cirurgia ser realizada. No que diz respeito à história familiar, a ausência de dados positivos não exclui a coagulopatia hereditária: pode ocorrer na hemofilia A (deficiência congênita do fator VIII) e é frequente em doenças transmitidas de forma autossômica recessiva.
As alterações plasmáticas adquiridas podem ser reconhecidas por seu início em idades mais avançadas, a negatividade da história familiar, a menor gravidade do sangramento e porque o quadro clínico é dominado pelas manifestações da doença subjacente (por exemplo, doença hepática) mais do que por sangramento. Nessas coagulopatias adquiridas, os distúrbios costumam ser múltiplos, envolvendo mais de um estágio do mecanismo de hemostasia, o geralmente os diferencia dos congênitos.
É importante investigar a história de ingestão de drogas como causa de coagulopatia adquirida (alterações quantitativas e qualitativas nas plaquetas devido a diuréticos ou anti-inflamatórios, respectivamente, ou deficiências de fatores K dependentes do uso sub-reptício de dicumarínicos). Um exame clínico cuidadoso que revele a existência de doença hepática, doença do colágeno ou neoplasia pode esclarecer a origem de um quadro hemorrágico, orientando-nos sobre sua provável fisiopatogênica (síntese diminuída, síntese defeituosa, mecanismo inibitório ou coagulopatia de consumo). Essa impressão será então confirmada ou não por testes de laboratório.
Testes laboratoriais em distúrbios plasmáticos. O tempo de protrombina (TP) mede globalmente os fatores do mecanismo extrínseco e da via comum de hemostasia (VII, X, V, II e fibrinogênio). O tempo parcial de tromboplastina (TTP) mede os fatores do mecanismo intrínseco e da via comum (XII, XI, IX, VIII, X, V, II e fibrinogênio).
Além disso, o nível de cada um dos fatores pode ser determinado de forma independente, tanto do ponto de vista funcional e imunológico, quanto da presença de produtos de degradação do fibrinogênio (PDF). Em coagulopatias hereditárias devido a déficits de síntese, uma diminuição é encontrada nos níveis funcionais de fatores imunológicos de um único fator (por exemplo, hipofibrinogenemia), enquanto em doenças adquiridas, a diminuição é generalizada (por exemplo, doença hepática) e compromete todos os fatores que são sintetizados no fígado, exceto o fator VIII. Em ambos os casos, a situação é corrigida com a adição de plasma normal. Nas alterações por síntese defeituosa (ex: disfibrinogenemias congênitas ou adquiridas), observa-se diminuição do fator quando medido por métodos funcionais e normalidade do fator quando determinada por técnicas imunológicas, por se tratar de uma condição qualitativa. Nas coagulopatias de consumo (coagulação intravascular disseminada), todos os fatores diminuídos são encontrados, incluindo o fator VIII, com doença plaquetária e aumento da DFP. E, por fim, nas alterações por mecanismo inibitório (inibidores da hemostasia), o prolongamento encontrado nos testes globais (TP e TTP) não é corrigido com a adição de plasma normal. Com plaquetas e PDF aumentado e, por fim, nas alterações por mecanismo inibitório (inibidores da hemostasia), o prolongamento encontrado nos testes globais (TP e TTP) não é corrigido com a adição de plasma normal. Com plaquetas e PDF aumentado e, por fim, nas alterações por mecanismo inibitório (inibidores da hemostasia), o prolongamento encontrado nos testes globais (TP e TTP) não é corrigido com a adição de plasma normal.