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English Julio Libman, Astrid L. Libman
Não há consenso geral quanto à definição bioquímica de hipoglicemia. O problema surge de estudos de valores glicêmicos em indivíduos normais durante o jejum e durante os testes de tolerância à glicose. Os resultados dessas avaliações indicam que durante um jejum de 72 horas, os níveis de glicose circulante podem diminuir drasticamente, principalmente em mulheres jovens, sem a presença de sintomas concomitantes. Nessa situação, valores de glicose no sangue tão baixos quanto 25 a 30 mg% foram encontrados. As investigações realizadas durante os testes de tolerância à glicose oral mostram que níveis de glicose no sangue inferiores a 55 mg% ocorrem em 25% das pessoas normais assintomáticas, diminuindo para menos de 10% se for considerado um valor limite de 50 mg%.Estudos de hipoglicemia induzida por insulina em pessoas normais indicam que a maior liberação de hormônios contra-reguladores (somatotrofina, cortisol, glucagon e catecolaminas) geralmente ocorre com níveis de glicose plasmática inferiores a 50 mg%. Em contraste, testes semelhantes em diabéticos com hiperglicemia persistente revelam que reduções rápidas na glicose no sangue podem resultar na liberação desses hormônios em níveis de glicose no sangue consideravelmente mais elevados do que em indivíduos normais. Tomados em conjunto, esses estudos fornecem uma justificativa para definir hipoglicemia de jejum ou pós-prandial como a existência de níveis de glicose iguais ou inferiores a 50 mg%. glucagon e catecolaminas) é geralmente produzido com níveis de glicose plasmática inferiores a 50 mg%.Em contraste, testes semelhantes em diabéticos com hiperglicemia persistente revelam que reduções rápidas na glicose no sangue podem resultar na liberação desses hormônios em níveis de glicose no sangue consideravelmente mais elevados do que em indivíduos normais. Tomados em conjunto, esses estudos fornecem uma justificativa para definir hipoglicemia de jejum ou pós-prandial como a existência de níveis de glicose iguais ou inferiores a 50 mg%. glucagon e catecolaminas) é geralmente produzido com níveis de glicose plasmática inferiores a 50 mg%. Em contraste, testes semelhantes em diabéticos com hiperglicemia persistente revelam que reduções rápidas na glicose no sangue podem resultar na liberação desses hormônios em níveis de glicose no sangue consideravelmente mais elevados do que em indivíduos normais.Tomados em conjunto, esses estudos fornecem uma justificativa para definir hipoglicemia de jejum ou pós-prandial como a existência de níveis de glicose iguais ou inferiores a 50 mg%.
Fisiopatologia
Em pessoas normais, o nível de glicose plasmática é estritamente controlado e raramente varia em mais de 40-50 mg% em 24 horas. Este aspecto da homeostase da glicose é consequência da interação de vários hormônios, enzimas e substratos em diferentes órgãos, principalmente o fígado e o músculo. Um desequilíbrio entre o uso de glicose e sua ingestão e / ou sua produção hepática pode causar hiperglicemia, como no diabetes mellitus, ou hipoglicemia.
As hipoglicemias podem ser agrupadas de várias maneiras, de acordo com alterações na utilização e produção de glicose, alterações hormonais ou deficiências enzimáticas e / ou de substrato. Uma classificação útil é aquela que combina mecanismos fisiológicos com o quadro clínico apresentado. Com base nesse ponto de vista, a hipoglicemia pode ser classificada em três categorias fundamentais: a) jejum, b) pós-prandial ec) induzida.
Hipoglicemia de jejum
Eles são produzidos única ou principalmente quando o alimento não é ingerido. Como a captação de glicose pelo cérebro persiste durante o jejum prolongado, para que a glicose no sangue permaneça acima de 50 mg%, é essencial que os mecanismos de produção de glicose estejam intactos. Os estoques de glicogênio hepático, que chegam a aproximadamente 70 gramas após o jejum de um dia para o outro, são esgotados em 24 a 48 horas após a não alimentação, o que força um aumento progressivo da gliconeogênese; Isto requer para o seu desenvolvimento um ambiente hormonal caracterizado por uma diminuição da insulina e um aumento da somatotropina, cortisol, glucagon e adrenalina, enzimas glucogenolíticas e gluconeogênicas hepáticas intactas,e mobilização adequada do substrato gluconeogênico precursor (alanina das proteínas) e substrato produtor de energia (ácidos graxos livres do tecido adiposo). Assim, a hipoglicemia em jejum pode ser causada por um excesso de insulina ou de substâncias semelhantes à insulina, por deficiência de hormônios contra-regulação, por doença hepática congênita ou adquirida e por deficiência de substrato.
Insulinoma . Os insulinomas são tumores das células beta do pâncreas que produzem insulina de forma autônoma, excessiva ou inadequada em relação aos níveis de glicose circulante. A hipoglicemia é o resultado do uso excessivo de glicose associado à diminuição da glicogenólise e da gliconeogênese. Em lactentes e crianças, a hipoglicemia hiperinsulinêmica pode ocorrer por nesidioblastose, aumento da massa de células das ilhotas, com formação contínua dessas células a partir do epitélio do ducto, na ausência de adenoma identificável.
Tumores extrapancreáticos . Certos tumores que se originam fora do pâncreas, principalmente grandes tumores mesenquimais retroperitoneais, podem causar hipoglicemia devido à produção em alguns casos de substâncias semelhantes à insulina, pelo uso acelerado de glicose ou pela inibição da glicogenólise ou da gliconeogênese hepática.
Deficiência de hormônio contra-regulador . A manutenção da homeostase da glicose requer, além de uma secreção de insulina adequada aos níveis plasmáticos de glicose, a produção normal de somatotropina, glucagon, cortisol e catecolaminas, todos eles hormônios hiperglicêmicos por vários mecanismos: aumento da 1ª resistência periférica à insulina, glicogenólise e gliconeogênese e inibição da secreção de insulina, mediada por receptores adrenérgicos de células das ilhotas. A hipoglicemia clínica pode ser observada em condições caracterizadas por deficiência de hormônios contra-reguladores, como hipopituitarismo, insuficiência cortical adrenal ou somatotropina isolada ou deficiência de ACTH. Nessas circunstâncias, os níveis de insulina no plasma são reduzidos.
Doenças hepáticas . A principal fonte de glicose em uma pessoa em jejum é o fígado. Na doença hepática grave com destruição de 80% do parênquima hepático, como na fase terminal de necrose hepática, hepatite fulminante, infiltração metastática ou ação de toxinas, pode ocorrer hipoglicemia devido à diminuição da gliconeogênese, aumento da demanda por glicose e provável perda dos mecanismos hepáticos de inativação da insulina.
A hipoglicemia também pode ocorrer por erros inatos do metabolismo caracterizados por deficiências das enzimas glicogenolíticas ou gliconeogênicas hepáticas. Na doença de von Gierke devido ao acúmulo de glicogênio, tipo I, o acúmulo excessivo de glicogênio hepático e a hipoglicemia ocorrem devido a uma deficiência de glicose-6-fosfatase. A deficiência de frutose-1,6-difosfatase produz hipoglicemia de jejum devido a alterações na gliconeogênese.
Hipoglicemia devido à deficiência de substrato . A produção de glicose em jejum requer o fornecimento de substrato precursor, principalmente alanina. Durante a gravidez normal, é observada uma redução fisiológica da alanina e uma acentuação da hipoglicemia de jejum. A deficiência de alanina foi implicada na patogênese da hipoglicemia cetótica na primeira infância e na infância.
Hipoglicemia autoimune . Alguns pacientes são descritos com episódios de hipoglicemia em jejum e / ou pós-prandial, acompanhados pela presença de anticorpos anti-insulina circulantes, porém nunca receberam esse hormônio.
A hipoglicemia é atribuída à liberação repentina de insulina a partir de anticorpos, com um aumento na concentração de insulina livre biologicamente ativa. Anticorpos antiinsulina também são observados em pacientes, geralmente paramédicos ou com transtornos de personalidade, que desenvolvem hipoglicemia devido à administração sub-reptícia de insulina.
A hipoglicemia foi observada em algumas pessoas com anticorpos anti-receptor de insulina. Os anticorpos anti-receptor podem produzir resistência à insulina em certos pacientes ao inibir a ligação da insulina ao seu receptor e, em outros, podem produzir hipoglicemia ao mimetizar o efeito da insulina, devido à existência de diferentes populações de anticorpos anti-receptor semelhantes à insulina que reconhecem diferentes sítios antigênicos.
Hipoglicemia pós-prandial
Existe um número considerável de síndromes em que a hipoglicemia ocorre em resposta a um estímulo, geralmente a ingestão de alimentos, como carboidratos ou proteínas.
Hipoglicemia alimentar . Após uma gastrectomia parcial ou gastrojejunostomia, os pacientes apresentam um pico acentuado de hiperglicemia após a ingestão de alimentos; Isso determina uma rápida resposta secretora de insulina por um pâncreas normal e é a causa da condição hipoglicêmica que aparece mais tarde.
Hipoglicemia por intolerância a carboidratos . O início da hipoglicemia, geralmente leve, três a quatro horas após a ingestão de glicose ou carboidratos simples em pacientes com intolerância a carboidratos ou diabetes adulto precoce, não dependentes de insulina, revela a perda da fase inicial de secreção de insulina, com produção de hiperglicemia precoce , que causa uma resposta tardia, mas exagerada, da segunda fase da secreção de insulina.
Hipoglicemia reativa espontânea . É uma imagem que provavelmente é excessivamente digna. Sua patogênese não é clara. Consiste na hipersecreção de insulina com aparecimento de sintomas e sinais de hipoglicemia duas a quatro horas após a ingestão de carboidratos. Não é possível demonstrar nenhuma alteração sugestiva de diabetes ou intolerância a carboidratos.
Intolerância à frutose . Erros inatos no metabolismo da frutose podem levar à hipoglicemia quando a frutose é ingerida. Na frutosemia hereditária, a deficiência de frutose-1-fosfato-aldolase causa acúmulo de frutose-1-fosfato. Esse composto parece interferir na ação da enzima frutose-1,6-difosfato aldolase, etapa necessária na gliconeogênese e glicólise.
Em pacientes com deficiência de frutose-1,6-difosfatase, a hipoglicemia ocorre em jejum ou após ingestão de alimentos contendo frutose.
Hipoglicemia induzida
Insulina e hipoglicemiantes orais do grupo das sulfonilureias . A administração de insulina, usada no tratamento do diabetes, é a causa mais comum de hipoglicemia. Em pacientes que recebem insulina, a hipoglicemia pode ser causada por diminuição da ingestão de alimentos, exercícios intensos não acompanhados de redução da dose ou suplementação de carboidratos, insuficiência renal com menos inativação de insulina e neuropatia visceral ao nível do aparelho. sistema digestivo com evacuação gástrica retardada. Obviamente, a hipoglicemia pode ocorrer em pacientes tratados com insulina sem causa aparente, provavelmente devido a variações espontâneas na absorção da insulina, ou devido a um erro na dose administrada.
Os hipoglicemiantes orais do grupo das sulfonilureias podem produzir hipoglicemia com exercícios intensos, falta de alimentação ou quando há insuficiência hepática ou renal que impeça sua metabolização e / ou excreção.
Álcool . A ingestão prolongada de álcool pode causar hipoglicemia devido à inibição da gliconeogênese.
Sintomas e sinais
Os sintomas e sinais de hipoglicemia correspondem a dois grupos de manifestações, as produzidas por alterações na função do sistema nervoso central devido à neuroglicopenia e as devidas à secreção de catecolaminas, como parte integrante dos mecanismos homeostáticos voltados ao retorno do sangue valores de glicose. aos limites fisiológicos.
Os primeiros incluem redução da capacidade intelectual, dores de cabeça, confusão, amnésia, irritabilidade, comportamento anormal, convulsões e coma. Entre estes últimos, sudorese profusa, tremores, ansiedade, taquicardia com palpitações, astenia e sensação de fome.
Pacientes com insulinoma freqüentemente apresentam ganho de peso rápido, devido à ação lipogênica da insulina e ao fato de logo aprenderem que podem aliviar suas manifestações clínicas aumentando a ingestão alimentar.
A confirmação da hipoglicemia requer a existência da tríade de Whipple: sintomas de hipoglicemia com baixos níveis de glicose plasmática que remitem com a administração de glicose.
Metodologia de estudo
A avaliação de provável hipoglicemia de jejum é diferente da hipoglicemia pós-prandial ou reativa.
Hipoglicemia de jejum . Em pacientes com suspeita de hipoglicemia de jejum, a primeira etapa da avaliação é medir a glicemia de jejum e a insulinemia. Uma relação insulina / glicose maior que 0,3 é suspeita de insulinoma.
Outras condições associadas a uma elevada razão insulina / glicose incluem a administração sub-reptícia de insulina exógena, o uso de hipoglicemiantes orais do grupo das sulfonilureias e a rara síndrome da existência de autoanticorpos antiinsulina sem administração prévia do hormônio.
A proporção de pró-insulina em indivíduos normais é inferior a 22% da insulinemia total. Na maioria dos pacientes com insulinoma, a proporção de pró-insulina é maior que 25% do que é medido como insulinemia total.
A quantificação do peptídeo C distingue a hiperinsulinemia endógena da administração sub-reptícia de insulina exógena. O peptídeo C é secretado em concentrações equimolares com a insulina, estando elevado no insulinoma e na ingestão de sulfonilureias. A quantificação de sulfonilureias ou seus metabólitos na urina permite detectar a ingestão de hipoglicemiantes orais.
Para o diagnóstico de insulinoma, o melhor teste é o jejum prolongado combinado com períodos de 15 minutos de exercício, com testes periódicos de glicemia e insulina. 85% dos pacientes desenvolverão hipoglicemia com hiperinsulinemia dentro de 24 horas de jejum.
Uma vez feito o diagnóstico bioquímico de insulinoma, é importante localizar o tumor por um ou mais dos seguintes métodos: arteriografia pancreática, ultrassonografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética. Em alguns centros, o cateterismo percutâneo trans-hepático das veias porta e esplênica tem sido usado com a medição da insulinemia em diferentes níveis para determinar a localização do insulinoma.
Quando a relação insulina / glicose for inferior a 0,3, deve-se considerar a existência de outras causas de hipoglicemia, além do insulinoma. Essas etiologias incluem hipofunção pituitária ou adrenal, doença hepática grave, ingestão de álcool ou a existência de um tumor extrapancreático. A avaliação apropriada inclui estudos de reserva funcional hipofisoadrenal, função hepática e avaliação cuidadosa do tórax e abdome.
Hipoglicemia pós-prandial . Como a hipoglicemia pós-prandial não é aparente durante o jejum, uma história cuidadosa dos hábitos alimentares freqüentemente revela que os sintomas de hipoglicemia estão associados a uma dieta rica em carboidratos. Isso leva ao uso do teste de tolerância à glicose oral para fins de diagnóstico. Os sintomas podem aparecer entre uma e cinco horas após uma refeição, portanto, o teste deve ser estendido por cinco horas na avaliação da hipoglicemia reativa.
75 gramas de glicose são administrados em 350 ml de água e o sangue é coletado para medir a glicose em intervalos de 30 minutos. A medição simultânea da insulinemia não acrescenta nada à utilidade diagnóstica do teste. Na hipoglicemia reativa a alimentos pós-gastrectomia, ocorre um pico elevado de glicose no sangue aos 30 ou 60 minutos, com valores de 300 ou mais mg%, seguido por um nadir na glicose no sangue entre 90 e 180 minutos, acompanhado de sintomas de hipoglicemia.
Nos casos de hipoglicemia reativa que acompanha o diabetes precoce, a primeira parte da curva é patológica com níveis de glicose no sangue maiores que 200 e 140 mg% em 60 e 120 minutos, respectivamente, e hipoglicemia aparente entre 180 e 300 minutos.
Na hipoglicemia reativa espontânea, o teste de tolerância à glicose oral é normal durante os primeiros 180 minutos, enquanto as concentrações de glicose diminuem drasticamente entre 240 e 300 minutos.