Síndrome de resistência à insulina

Julio Libman, Astrid Libman

Em 1988, G. Reaven designou como “Síndrome X” a associação de resistência à captação de glicose estimulada pela insulina, intolerância à glicose, hiperinsulinemia, aumento das lipoproteínas de densidade muito baixa ricas em triglicerídeos (VLDL) (TGC). ) endógeno, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) diminuído e hipertensão arterial.

A capacidade da insulina de estimular a captação de glicose varia entre diferentes indivíduos.

Na presença de resistência à insulina (RI), as células beta do pâncreas aumentam a secreção de insulina a fim de manter o jejum e a normoglicemia pós-prandial. Essa hiperinsulinemia compensatória, embora previna ou retarde por algum tempo o desenvolvimento do diabetes tipo 2, contribui junto com a RI para o aparecimento de um conjunto de manifestações que predispõem à aterosclerose, distúrbios endócrinos como o ovário androgênico e talvez certas neoplasias.

Fisiopatologia e manifestações clínicas

A RI, definida de acordo com sua ação fisiológica mais evidente, manifesta-se pela diminuição da capacidade da insulina de estimular a captação, oxidação e deposição de glicose na forma de glicogênio. RI é, no entanto, uma alteração mais geral, com, por exemplo, uma redução na ação da insulina de promover aumento do fluxo sanguíneo por meio da ativação da óxido nítrico sintase endotelial (ecNOS), ou de inibir a hidrólise de TGCs via lipase sensível ao hormônio (HLS).

A RI está associada a certas doenças humanas não transmissíveis e fundamentalmente ao desenvolvimento de doença vascular (VE). Em indivíduos com RI, múltiplos fatores de risco cardiovascular (disglicemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensão e obesidade) estão associados a uma frequência maior do que a atribuível ao acaso. Essa associação recebeu diversos nomes, como síndrome X, síndrome metabólica ou síndrome da resistência à insulina (SRI).

A hiperinsulinemia compensatória como consequência da diminuição da eficácia da insulina está associada a outros efeitos, como aumento da reabsorção renal de Na e aumento da atividade do sistema nervoso simpático (SNS). Fatores genéticos e ambientais estão envolvidos no desenvolvimento de SRI. Acredita-se que vários genes, cujo efeito é modulado por fatores ambientais, contribuam para R1 em suas formas mais comuns (herança poligênica). Foi identificada uma mutação no gene que codifica o substrato 1 do receptor de insulina (IRS-1) (substituição glicina-arginina no códon 972) cuja expressão resulta em uma alteração na transmissão de sinais por essa via.Portadores homozigotos de uma mutação no gene da fosfatidilinositol 3 quinase (PI3-K) diminuíram a tolerância à glicose. Foi descrita uma mutação no gene que codifica os receptores b3-adrenérgicos, que está associada a características de IRS e início precoce de diabetes tipo 2 (DM2). Outros genes candidatos incluem lipoproteína lipase (LPL), LHS, receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARy) e glicogênio sintase.

A hipótese de origem fetal estabelece uma relação entre a desnutrição fetal e o desenvolvimento de RI na vida adulta, por meio da adaptação fetal a um ambiente uterino adverso que produz alterações metabólicas ("viés do fígado" para maior produção e menor utilização de glicose) e neuroendócrinas (aumento permanente atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal).

Os fatores ambientais incluem obesidade, tabagismo e estilo de vida sedentário, com relação inversa entre sensibilidade à insulina e capacidade aeróbia máxima (VO2 máx).

Nos últimos anos, a base molecular para as ações da insulina foi parcialmente elucidada. Estes são mediados pela ligação ao seu receptor de membrana, com autofosforilação de múltiplos resíduos de tirosina na porção intramembrana de sua subunidade thereof, o que leva a uma cascata de eventos pós-receptor com fosforilação de resíduos de tirosina de várias proteínas. Sinalização. Os 2 mais importantes parecem ser o IRS-1 e o Shc. O primeiro leva à ativação do PI3-K e de várias vias metabólicas dependentes dele, que medeia, entre outras ações, o metabolismo da glicose e a atividade e expressão da ecNOS. O segundo levaria à ativação de proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs) e das diferentes vias metabólicas por elas controladas.

Alterações na via IRS-1 / PI3-K induzem RI no metabolismo da glicose e deficiência na atividade da ecNOS com conseqüente disfunção vascular, menor vasodilatação e aumento da agregação plaquetária e expressão de moléculas de adesão. Essa via, portanto, desempenha um papel importante na preservação da integridade vascutar, com o desenvolvimento de RI nela tendo um efeito deletério na função vascular.

A atividade de IRS-1 é modulada positivamente pela fosforilação dos resíduos de tirosina e negativamente pela fosforilação da serina, como consequência, por exemplo, da exposição da célula ao fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) ou hiperglicemia.

A hiperinsulinemia poderia promover a aterogênese por meio de sua ação estimuladora da proliferação celular, diretamente ou pela amplificação da resposta proliferativa a diversos fatores de crescimento, como a angiotensina II e o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF). Esta ação da insulina é mediada por Shc / MAPK. A ativação da MAPK mediaria o aumento da transcrição do receptor da endotelina A, cujo ligante é a endotelina 1, um agente vasoconstritor que estimula a proliferação de células do músculo liso vascular (VSMCs).

Consequentemente, um desequilíbrio entre os processos mediados por IRS-1 / PI3-K que estão diminuídos na RI e aqueles mediados por Shc / MAPK que preservam a resposta à insulina mesmo sob condições de RI e podem ser superexpressos em hiperinsulinemia compensatória, poderia explicar a hiperinsulinemia de IR relação -aterogênese.

Tecido adiposo e ácidos graxos . Uma proporção significativa de RI é atribuída à obesidade visceral. Os adipócitos viscerais têm um programa lipolítico mais ativo, com maior taxa de lipólise induzida por catecolaminas e maior expressão de receptores -adrenérgicos. Por outro lado, os mecanismos antilipolíticos são menos ativos com menor resposta à insulina devido à menor afinidade por seus receptores e redução da expressão de IRS-1. Os ácidos graxos livres (FFA) produzem IR por inibição do transporte de glicose, competição com ela pela oxidação (ciclo de Randle) e estimulação da gliconeogênese hepática e renal.

O tecido adiposo atua como um órgão endócrino, produzindo diferentes citocinas e hormônios (TNF-, IL-6, PAI-1, angiotensina II, resistina, adiponectina, leptina). Com exceção da adiponectina, todos aumentam na obesidade e a maioria tem um efeito deletério na sensibilidade à insulina.

Em pacientes com DM2, a sensibilidade à insulina está inversamente relacionada ao conteúdo de TGC hepático e a sensibilidade do músculo esquelético ao da gordura intramiocelular.

Dislipoproteinemia . A insulina normalmente suprime a produção de VLDL e aumenta sua depuração, bem como a dos quilomícrons por estimulação da lipase lipoproteica (LPL). A IR determina um aumento nas lipoproteínas ricas em TGC devido à interferência de ambos os mecanismos. Os níveis de HDL diminuem em indivíduos com R1 e TGC elevados. Na presença de hipertrigliceridemia, aumenta a troca de TGC de VLDL por ésteres de colesterol (EC) de HDL, mediada pela proteína de transferência de éster de colesterol (CETP). O HDL enriquecido em TGC constitui um bom substrato para a lipase hepática (LH), com remoção acelerada dessas partículas.Da mesma forma, há uma troca acelerada entre TGC de VLDL por EC de LDL, originando LDL enriquecido em TGC que serve como substrato para LH, produzindo LDL pequeno e denso.

Hiperuricemia . Em pessoas saudáveis, a insulina diminui agudamente a depuração de ácido úrico renal. Essa ação é mantida e aumentada na presença de RI e hiperinsulinemia compensatória, explicando a associação da gota com obesidade, hipertensão arterial, dislipidemia e DM2. A hiperuricemia é uma das situações em que ocorrem as manifestações de IRS pelo fato de no mesmo indivíduo um órgão, no caso o rim, permanecer sensível à ação da insulina, enquanto outros tecidos, como o músculo, são resistentes para isso.

Metabolismo da glicose . A maioria das pessoas com RI mantém a tolerância à glicose normal secretando quantidades aumentadas de insulina. Aqueles nos quais a hiperinsulinemia compensatória não é suficiente para preservar a normogIucemia desenvolvem um quadro de tolerância à glicose diminuída e, eventualmente, DM2.

Ovário androgênico . A síndrome dos ovários policísticos se manifesta com hiperandrogenismo, anovulação crônica e RI. A RI é encontrada em mulheres obesas e magras e está associada à fosforilação excessiva dos resíduos de serina do receptor de insulina. A hiperinsulinemia resultante teria papel fundamental no desenvolvimento do hiperandrogenismo ovariano por um mecanismo que não foi totalmente esclarecido.

Hipertensão . A RI está relacionada ao desenvolvimento de hipertensão por meio de vários mecanismos. A própria insulina tem uma ação vasodilatadora direta mediada em parte pela produção de óxido nítrico a partir do aminoácido arginina por estimulação da ecNOS, um efeito diminuído em indivíduos hipertensos e obesos.

A RI na CMLV está associada ao transporte iônico alterado que resulta em aumento de Ca e Na e diminuição do Mg citosólico, o que causa maior reatividade vascular em resposta a diferentes agentes vasoconstritores, como angiotensina II, catecolaminas e sobrecarga salina. Por outro lado, a RI no fígado e no músculo causa hiperinsulinemia compensatória que se traduz em aumento da atividade simpática, secreção de aldosterona mediada por angiotensina II, retenção de Na devido à ação direta no túbulo contorcido distal e hiperplasia dos CMLVs.

Alterações da coagulação e função plaquetária . A RI está associada a um estado hipercoagulável, caracterizado por aumento do PAI-1, diminuição da fibrinólise e alterações da função plaquetária. Normalmente a insulina inibe a agregação plaquetária.

Estresse oxidativo (EO). O quadro de RI / hiperinsulinemia pode estar relacionado ao aumento do OE, diretamente ou por meio de suas complexas relações com outros sistemas (angiotensinérgicos e cininérgicos) que regulam o equilíbrio entre a síntese de NO e a geração do ânion superóxido e outras espécies reativas. O reconhecimento da ecNOS como um efetor da ação da insulina sugere que a RI tem um papel importante na modulação da reação inflamatória crônica envolvida na aterogênese por meio da perda dos efeitos antiinflamatórios devido às baixas concentrações de NOT.

Critério de diagnóstico

As duas definições mais reconhecidas de síndrome metabólica são aquelas estabelecidas pelo National Cholesterol Education Program (NCEP) e pela Organização Mundial da Saúde (OMS) modificada

O primeiro é de maior aplicação clínica e segundo ele, a síndrome metabólica pode ser diagnosticada quando coexistem três ou mais das seguintes alterações:

- Obesidade abdominal, com circunferência da cintura> 102 cm nos homens e> 88 cm nas mulheres;

Pressão arterial> 130/85 mm Hg ou medicamento;

Triglicerídeos> 150 mgs / dl;

Colesterol HDL <50 mgs / dl em mulheres e <40 mgs / dl em homens;

Glicemia em jejum> 110 mgs / dl. A American Diabetes Association recentemente estabeleceu níveis normais de glicose no sangue abaixo de 100 mg / dl em jejum.

O diagnóstico de IRS é de importância clínica, pois desempenha um papel importante no desenvolvimento e prediz o aparecimento de DM2 e doença aterosclerótica.