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English Jose Luis Fedele
As anemias megaloblásticas são caracterizadas por diminuição dos níveis de hemoglobina, acompanhada pela presença na medula óssea de megaloblastos, eritroblastos morfologicamente alterados em consequência de uma modificação da maturação causada, na maioria das vezes, pela deficiência de alguns dos elementos essenciais para a maturação do núcleo (síntese de DNA), ou seja, vitamina B12 e ácido fólico.
Essas alterações consistem basicamente em aumento do tamanho das células, com núcleo imaturo e citoplasma com conteúdo de hemoglobina quase normal, o que também é conhecido como alteração da maturação núcleo-citoplasmática.
A deficiência de fólico e B12 não afeta apenas a série vermelha, mas também toda a hematopoiese como um todo e outros tecidos do corpo com intensa atividade regenerativa (epitélios e mucosas).
Da mesma forma, o tecido nervoso é afetado pela deficiência de um desses elementos essenciais da vitamina, a vitamina B12 (mas não o ácido fólico), que causa, especificamente nesse nível, a desmielinização das cordas lateral e posterior da medula espinhal, fenômeno conhecido como degeneração látero-posterior combinada.
Voltando ao sistema hemopoiético, os déficits de vitamina B12 e ácido fólico são tão característicos que a resposta terapêutica a esses elementos no caso da anemia megaloblástica constitui em si um critério diagnóstico.
O mecanismo fisiopatológico da anemia megaloblástica é duplo.
Por um lado, gera-se eritropoiese ineficaz, ou seja, destruição dos elementos medulares no processo de maturação antes de completarem esse processo, sendo o principal mecanismo de produção de anemia desse tipo.
O segundo mecanismo se deve a uma hemólise periférica, em menor quantidade, em relação ao anterior, e é a destruição precoce dos elementos que ganham a circulação geral, mas que devido às suas alterações morfológicas e metabólicas, são destruídos prematuramente.
A característica fundamental da anemia megalobástica é a macrocitose, ou seja, um VCM maior que 95 fl na grande maioria dos elementos periféricos da série vermelha.
Existem outras causas de macrocitose que não são devidas a uma deficiência de B12 ou fólica e, portanto, são macrocitose “não megalobástica”.
Algumas dessas causas são:
- Aumento da eritropoiese normal (hemólise, estados pós-sangramento).
- Superfície de células vermelhas aumentada (doença hepática crônica, icterícia obstrutiva, estados pós-esplenectomia).
- Mielodisplasias (anemia diserytopoética I, síndrome 5q-, anemia sideroblástica).
- Hábitos tóxicos (alcoolismo, tabagismo).
- Hipotireoidismo
- Metástase medular.
- EPOC
- Artefatos eletrônicos (crioaglutininas, sangue conservado, hiponatremia).
Metabolismo da vitamina B12
Estruturalmente, a vitamina B12 é caracteristicamente semelhante à porfirina, consistindo em um núcleo corrínico contendo um átomo de cobalto e um núcleo de benzimidazol.
Quimicamente, o nome de Vitamina B12 corresponde a cianocobalamina, que é a mais estável de todas as formas desse composto.
As necessidades diárias de B12 são de aproximadamente 2 a 5 ug, e esses níveis não variam muito com a idade e o sexo. O conteúdo total de cianocobalamina no corpo está entre 2 e 5 mg. Destes, 1 mg. é encontrado no fígado como reserva.
Embora haja produção de B12 por bactérias saprofíticas intestinais, ela não é muito útil e por isso a dieta deve conter quantidades adequadas para não cair em déficit, o que ocorre depois de muito tempo graças aos enormes depósitos hepáticos.
A fonte alimentar de B12 são os produtos cárneos e seus derivados e, em menor grau, o leite, os ovos e os peixes. Quase ausente nos vegetais.
Uma dieta normal fornece entre 3 e 30 ug. de B12 por dia, dos quais entre 1 e 5 ug são absorvidos.
O mecanismo de absorção de B12 é um processo complexo e regulado que requer várias etapas:
A primeira etapa consiste na liberação de cianocobalamina presente nos alimentos, facilitada pela acidez do meio ambiente e enzimas gástricas.
O segundo estágio consiste na ligação da maior parte da B12 liberada a proteínas, conhecidas como proteínas rápidas, que possuem afinidade muito maior pela vitamina do que o fator intrínseco. Os complexos de proteína rápida em B12 passam para o duodeno.
Na terceira etapa, que ocorre no duodeno, as proteases pancreáticas liberam B12 de proteínas rápidas, e o fator intrínseco de Castle liga-se à B12, mas não aos seus análogos. O fator intrínseco é uma glicoproteína sintetizada pelas células parietais gástricas do fundo e cárdia. A secreção do fator intrínseco é estimulada pelos mesmos efetores que estimulam a secreção do ácido clorídrico (ação do vago, histamina, gastrina, etc); e inibido por somatostatina e bloqueadores H2 (ranitidina, cimetidina).
Em seguida, o complexo B12-FI atinge o íleo distal, onde se liga a um receptor de membrana e é internalizado na célula intestinal por meio de um processo de endocitose.
Uma vez no enterócito, a B12 é liberada do receptor, liga-se à sua proteína de transporte, a Transcobalamina II, e se difunde para o plasma.
A transcobalamina II é a única proteína que transporta efetivamente B12.
Existem mais 2 transcobalaminas (I e III) que, embora fixem o B12, não são capazes de entregá-lo às células, portanto não são consideradas verdadeiros transportadores.
Em humanos, existem 2 tipos de processos metabólicos que requerem B12
- aqueles que usam metil cobalamina (conversão de homocisteína em metionina)
- Aqueles que usam 5-desoxiadenosil B12 (conversão de metilmalonil-CoA em succinil-CoA).
A síntese da metionina a partir da homocisteína está intimamente relacionada ao metabolismo do ácido fólico, uma vez que está associada à transformação do metil-tetra-hidrofolato (metil-THF) em metileno-THF.
Esse metabólito é um cofator essencial para a síntese de DNA, portanto seu déficit produz uma alteração na síntese de DNA e, ao mesmo tempo, um acúmulo de homocisteína e metil-THF no plasma, conhecido como “armadilha de metila”.
O acúmulo de homocisteína está relacionado à patologia vascular e ao aumento da predisposição ao desenvolvimento de trombose.
A armadilha de metila diminui os níveis de S-adenosilmetionina, o que contribui para distúrbios neurológicos, uma vez que esse metabólito é necessário para a preservação da mielina.
Metabolismo de folato
O ácido fólico ou pteroilglutâmico está envolvido em numerosas reações de transferência de grupo de monocarbono intracelular. Sua forma ativa é o tetraidrofolato (THF). No corpo e em geral na natureza, as formas que apresentam mais de uma molécula de ácido glutâmico (poliglutamatos) são mais abundantes.
Como a B12, as bactérias intestinais produzem folato, mas é absorvido muito pouco, de modo que a fonte natural de fólico em humanos é a comida.
Embora possa ser encontrado em qualquer tipo de alimento, incluindo derivados de carne, é amplamente prevalente em vegetais, especialmente vegetais (espinafre, acelga, alface, repolho) e frutas (banana, melão, frutas cítricas), onde estão sempre na forma de poliglutamatos.
As necessidades diárias de um adulto normal variam entre 50 e 100 ug., E podem aumentar em certas condições fisiológicas, como gravidez ou lactação, até 300 a 500 ug / dia. Uma dieta normal contém entre 2.000 e 4.000 ug / dia de folato, mas ao contrário do que acontece com a cianocobalamina, é um composto muito lábil e facilmente destruído pelo calor. Por esse motivo, o aproveitamento máximo de folato ocorre quando se comem vegetais e frutas frescas, sem cozimento.
O principal órgão de reserva de folato é o fígado, mas devido ao seu maior consumo, a capacidade de reserva é limitada e, em geral, surge um déficit após 3 meses de ausência de consumo.
Em parte, o folato também se acumula no citoplasma dos eritroblastos, que permanece até estágios mais maduros (eritrócitos) e sua medida é uma variável para quantificar os estoques orgânicos de folato.
O ácido fólico circula no plasma na forma de metil-THF como monoglutamato.
No processo de absorção, os poliglutamatos são hidrolisados a monoglutamatos, pela ação de uma hidrolase presente nas células epiteliais intestinais. A maior parte do folato é absorvida por difusão passiva e sua absorção pode ser modificada por várias substâncias da dieta que podem aumentá-la ou diminuí-la.
O leite humano contém uma proteína de ligação ao folato que auxilia na sua absorção durante a lactação. O mesmo efeito tem vitamina C (ácido ascórbico).
Em contraste, compostos como etanol, barbitúricos, fenitoína e anticoncepcionais orais podem diminuí-lo.
No plasma, a maior parte do ácido fólico é transportada de forma não específica ligada à albumina. A entrada nas células ocorre por meio da ligação do metil-THF a um receptor de membrana específico ou por meio de um mecanismo de difusão facilitado.
Uma vez dentro da célula, ele é reconvertido em poliglutamato, que é impermeável à membrana celular e, portanto, é retido nesta forma dentro da célula.
Como mencionado acima, o metileno-THF está envolvido em uma etapa essencial na síntese de DNA, um processo que requer B12, como também mencionado acima, e uma situação que justapõe os dois nutrientes em uma etapa metabólica comum.
ANEMIA MEGALOBÁSTICA
PATHOFISIOLOGIA
A anemia megalobástica é o resultado de um distúrbio maturacional dos eritroblastos como consequência da deficiência de 2 fatores vitamínicos essenciais: B12 e ácido fólico.
Na hematopoiese normal, as células com capacidade de se multiplicar estão, na maioria das vezes, em fase de repouso (fase 0). Quando a mitose (S) começa, eles dobram seu conteúdo de DNA, se dividem e cada célula gerada reverte para a fase 0.
Quando há deficiência de B12 e fólica, ocorre um alongamento da fase S, o que significa que, a qualquer momento, há mais células na fase S tentando se duplicar do que na fase 0.
Isso faz com que células grandes com cromatina fina, típico do atraso da maturação nuclear, sejam vistas ao microscópio. Por sua vez, a síntese de hemoglobina continua seu ritmo normal. Isso torna a característica distintiva dos "megaloblastos" (dissociação núcleo-citoplasma).
Embora esse fenômeno se expresse principalmente na série vermelha, em menor grau também afeta as outras séries (granulócitos e megacariócitos), que também apresentam características distintivas de alterações megaloblásticas.
Embora a afetação ocorra em todos os níveis, é mais intensa no nível dos eritroblastos basofílicos e policromáticos do que nos ortocromáticos. Neste último é mais fácil observar onde um citoplasma bem hemoglobinizado (acidophilus) com um núcleo ainda imaturo (cromatina frouxa) pode ser apreciado.
No nível periférico, destaca-se a macrocitose característica (VCM> 95).
Ovalócitos, presença de inclusões citoplasmáticas (pontilhado basofílico, corpos de Howell-Jolly ou anéis de Cabot) e neutrófilos hipersegmentados (pleocariócitos) também são comumente observados.
A deficiência de vitamina B12 e fólica também pode causar alterações celulares em outros tecidos com alta renovação celular, como pele, mucosa e epitélio gastrointestinal.
ETIOPATOGÊNIA
As principais causas da deficiência de B12 são devido à má absorção de vitaminas devido a distúrbios gastrointestinais; enquanto a deficiência de folato é freqüentemente uma deficiência secundária a uma dieta inadequada.
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É importante lembrar que em caso de déficit, as reservas de B12 são suficientes para manter níveis adequados por 3 a 4 anos, enquanto as reservas de ácido fólico se esgotam em 3 a 4 meses.
Dentre todas as causas da deficiência de B12, a mais importante e frequente é a ausência do Fator Intrínseco de Castle (FI), devido a uma alteração da mucosa gástrica, gastrite atrófica. É caracterizada por inflamação e subsequente atrofia da mucosa gástrica, a qual, embora possa ser multifatorial, tem uma clara base autoimune. Ocorre diminuição e perda progressiva das células parietais gástricas, produtoras de FI, com diminuição acentuada da produção de ácido clorídrico, pepsina e FI. A gastrite atrófica é caracterizada por sua evolução lenta e quase ausência de sintomas, sendo a anemia megaloblástica geralmente sua forma de apresentação.
A gastrite atrófica é mais comum em caucasianos e nos países nórdicos e na América do Norte. Também é raro em pessoas com menos de 60 anos de idade.
A base autoimune é dada pela presença de alterações na imunidade humoral (células antiparietais ou anti-FI), alterações na imunidade celular (deficiência de linfócitos T supressores); e pelo fato de estar freqüentemente associada a outras doenças autoimunes.
As deficiências de folato, ao contrário da B12, correspondem a diferentes causas.
A deficiência de folato deve-se principalmente a causas de deficiência, por isso é típica de idosos desnutridos; jovens submetidos a regimes de perda de peso muito extremos e mal controlados; indigentes com desnutrição crônica e alcoólatras crônicos. Em bebês, a deficiência fólica é observada naqueles com substituição do leite por leite de cabra sem a reposição adequada da vitamina.
Como segunda causa, são mencionados estados de hiperconsumo, como hipertireoidismo, anemias hemolíticas e síndromes mieloproliferativas crônicas.
A má absorção de folato, ao contrário do B12, é mais rara e deve-se a causas que danificam a integridade da parede intestinal ou interferem nela (fármaco).
Sintomas e sinais
O quadro clínico da anemia megaloblástica é totalmente semelhante ao de qualquer outra causa de anemia.
Os sintomas comuns, como palidez, fadiga, astenia, palpitações, dispneia, são frequentes.
A idade do paciente e o conhecimento dos hábitos alimentares são de vital importância aqui.
Assim, em crianças e mulheres grávidas, é mais provável que seja uma deficiência de folato. A presença de alcoolismo e / ou desnutrição, neoplasias ou a ingestão de certos medicamentos, podem alertar sobre a possível deficiência de folato.
O aparecimento de anemia megalobástica acentuada no período neonatal deve sugerir uma deficiência congênita de Transcobalamina II.
Quando a história clínica não detecta essas alterações, uma deficiência de B12 deve ser considerada.
Aqui, idade, presença de doenças autoimunes coexistentes, história familiar de anemia e presença de sintomas digestivos (dispepsia, flatulência, constipação e / ou diarreia) mais sintomas neurológicos (parestesia e perda de força); eles são muito importantes para serem considerados.
As manifestações neurológicas são características da deficiência de B12 e nunca aparecem na deficiência de folato, que é um sinal clínico de grande valor.
Consistem em uma neuropatia periférica com alteração variável da sensação superficial e profunda e são devidos, como mencionado anteriormente, a uma desmielinização das cordas lateral e posterior da medula espinhal com degeneração progressiva dos axônios (Degeneração Subaguda Combinada).
Parestesias isoladas aparecem progressivamente nas mãos e pés, com leve perda da sensibilidade superficial. Em casos mais avançados, a sensibilidade profunda é alterada com perda de força muscular que, somadas, podem causar distúrbios da marcha com instabilidade. Um sinal Romberg positivo aparece neste estado.
Finalmente, ocorre fraqueza muscular acentuada, hiperreflexia, espasticidade e distúrbios cerebrais correspondentes, como alterações de comportamento e memória.
É importante notar que até um terço dos pacientes que desenvolvem sintomas neurológicos o fazem com valores de hemoglobina quase normais, e é ainda mais perceptível que os sintomas neurológicos são tanto mais graves quanto mais normais os valores de hematócrito, hemoglobina e volume corpuscular São.
Em alguns pacientes com deficiência de B12 é possível observar sinais como o vitiligo na pele, correspondendo a um fenômeno imunológico mais amplo associado à gastrite atrófica. É comum observar alterações da mucosa como glossite, inflamação da mucosa lingual com aspecto papilífero e liso (glosas atróficas de Hunter).
Esplenomegalia e / ou hepatomegalia leve podem ser encontradas em 10–15% dos pacientes. Um traço fenotípico característico de pacientes com gastrite atrófica e anemia megalobástica secundária foi descrito: pele branca, olhos claros, cabelos claros e finos e tendência à calvície prematura.
Também é possível encontrar sinais clínicos de etiologia autoimune subjacente nesses pacientes: hipo ou hipertireoidismo, insuficiência adrenal, diabetes mellitus ou hipoparatireoidismo.
Metodologia de estudo
O diagnóstico de anemia megaloblástica requer primeiro a confirmação da presença de anemia e os déficits correspondentes e, em segundo lugar, a busca pela causa subjacente.
Após completar uma história clínica completa, procedemos à realização de exames de sangue periférico.
Um hemograma completo confirmará a presença de anemia e seu caráter macrocítico (VCM> 95). A presença de macrocitose pode preceder o próprio aparecimento da anemia em meses ou anos. Em geral, a série branca e as plaquetas costumam ser normais, mas em alguns casos avançados pode haver leucopenia e plaquetas significativas, o que pode confundir o diagnóstico com Aplasia Medular. Nestes casos, a contagem de reticulócitos pode ajudar, pois é muito baixa na Aplasia, normal ou apenas ligeiramente diminuída na megaloblastose.
O exame do esfregaço periférico é muito importante aqui. Com este teste fácil e barato, não apenas o caráter macrocítico da anemia é determinado, mas as alterações características da série vermelha (ovalócitos, corpos de Howell-Jolly, etc.) e a presença de neutrófilos grandes e hipersegmentados podem ser vistos.
A confirmação histológica do caráter megaloblástico da anemia só é realizada com o exame da medula óssea, onde se verifica aumento da eritropoiese, megaloblastos em diferentes estágios de maturação, mielócitos e metamielócitos gigantes e, ocasionalmente, megacarócitos gigantes hiperpolipóides.
A natureza ineficaz da eritropoiese é responsável pelo aumento desta série na medula óssea e também responde a um aumento de LDH e bilirrubina indireta no sangue.
A determinação de B12 e folato séricos é o próximo passo para confirmar esse quadro.
Quando o nível de B12 é inferior a 100 pg / ml e o nível de folato sérico é inferior a 3 ng / ml, esses déficits podem ser confirmados. A dosagem do folato intra-eritrocitário é uma medida cada vez mais utilizada, pois é mais estável que o folato sérico (que pode ser fortemente influenciado pela dieta), refletindo, assim, com mais precisão os depósitos de ácido fólico.
A presença de elevado número de reticulócitos, como ocorre na hemólise aguda, pode confundir o quadro, pois gera macrocitose e os níveis de fólico eritrocitário são maiores nos reticulócitos do que nos eritrócitos maduros. Claro, essa situação pode ser facilmente resolvida com uma simples observação do esfregaço periférico.
É interessante notar que um percentual não desprezível desses pacientes apresenta deficiência de ferro associada a deficiência de B12 ou fólica, o que também pode mascarar a condição.
Assim que a anemia e as deficiências de B12 e / ou folato forem confirmadas, os exames subsequentes devem ter como objetivo encontrar a causa subjacente e, assim, aplicar as medidas terapêuticas adequadas.
No caso de deficiência de B12, é essencial determinar se a causa é uma deficiência de IF secundária a gastrite atrófica ou outra causa.
O teste de absorção de B12 na presença ou ausência de FI (Teste de Schilling) é um teste relativamente simples que pode ser usado com segurança, mesmo em pacientes que receberam o composto com B12, nos quais o quadro hematológico pode estar mascarado.
A determinação de anticorpos contra FI é outro teste de grande valor. Infelizmente, apenas um pouco mais da metade dos pacientes com gastrite atrófica são positivos para este teste. Existem 2 tipos de anticorpos, bloqueadores ou tipo I (impedem a ligação de FI-B12) e precipitantes ou tipo II (inativam o complexo FI ou FI-B12, impedindo sua ligação aos receptores do íleo). Os mais importantes do ponto de vista patológico e diagnóstico são os do tipo I, já que sua presença é excepcional em outra doença autoimune que não é a gastrite atrófica. A presença desses anticorpos pode preceder em meses o aparecimento da deficiência de B12 e sua positividade confirma a presença da patologia e torna desnecessária a realização do teste de Schilling.
A especificidade dos anticorpos anti-células parietais é detectada com maior frequência do que os anteriores (> 80%), mas sua especificidade é menor e também podem ser observados na presença de outras doenças autoimunes.
Por fim, o exame histológico da mucosa gástrica, por meio de biópsia obtida por gastrofibroscopia. Este exame é muito importante, pois a observação das células parietais e principais exclui o diagnóstico.
Outros testes também podem ser realizados para confirmar a má absorção, como um exame de raios-X gastrointestinal, análise de gordura nas fezes, biópsia do jejuno e triagem de fezes para parasitas em série.
O tratamento consiste na suplementação de nutrientes deficientes e no tratamento do distúrbio subjacente.
A suplementação buscará corrigir anemia e distúrbios epiteliais, reduzir distúrbios neurológicos ou prevenir o seu aparecimento e normalizar os depósitos de B12 e fólico.
Existem comercialmente suplementos de B12 na forma de cianocobalamina ou hidroxicobalamina, que, uma vez no corpo, são transformados em sua forma ativa.
Em geral, a administração é feita por via parenteral, em diferentes regimes, mas começando com uma grande dose (por exemplo, 1000ug / dia por uma a duas semanas), seguida por uma dose de manutenção de longo prazo, dependendo da causa subjacente.
A eficácia do tratamento é controlada pela resposta nos glóbulos vermelhos e pelo pico de reticulócitos que é observado cerca de 7 a 10 dias.
Na anemia perniciosa, a administração de B12 corrige os distúrbios hematológicos, mas não tem ação na gastrite atrófica ou nas lesões neurológicas já estabelecidas.
A gastrite atrófica carece de tratamento efetivo, portanto a administração de B12 deve ser indefinida (manutenção) e a vigilância periódica é imprescindível, dada a possibilidade de transformação maligna desse tipo de lesão em carcinoma gástrico. 5 a 10% dos pacientes com diagnóstico de atrofia gástrica desenvolvem carcinoma gástrico e a possibilidade de desenvolvê-lo é três vezes maior do que o grupo da mesma idade e sexo sem gastrite atrófica.
Com relação à suplementação de ácido fólico, deve-se observar que uma anemia megalobástica por deficiência de cianocobalamina pode responder a altas doses de ácido fólico, mas não vice-versa. Por esse motivo, a administração de folatos isoladamente em déficit combinado pode corrigir distúrbios hemopoiéticos, mas não neurológicos, que podem agravar um quadro de mielite combinada subaguda ou facilitar seu aparecimento.
A administração terapêutica de fólico geralmente é feita por via oral.
Em pacientes submetidos a tratamentos citostáticos com antagonistas do folato (metotrexato), a administração parenteral de pólen é preferida.
Finalmente, o tratamento profilático com folato oral é recomendado em estados de hiperconsumo (gestantes, hemólise crônica, idosos desnutridos, pacientes em hemodiálise, etc.).