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English Jose Luis Fedele
As leucemias agudas (AL) são um grupo heterogêneo de doenças hematopoiéticas clonais que resultam de alterações genéticas da célula-tronco, ou célula hematopoiética totipotencial normal.
Essas alterações induzem uma parada da maturação ou parada com proliferação excessiva de células imaturas (blastos), na medula óssea e no sangue periférico.
Como consequência direta dessa alteração, ocorre um estado de “insuficiência medular” devido à substituição da hematopoiese normal por células imaturas e não funcionais, responsáveis em última instância pelos sintomas e sinais da doença.
Durante as últimas décadas, a melhoria dos regimes de quimioterapia para tratar este grupo de patologias, juntamente com uma melhor terapia de suporte, resultou em um progresso modesto, mas significativo no tratamento das leucemias agudas.
Para um melhor entendimento e dadas as diferenças notáveis entre os dois grupos, separaremos a descrição do LA em Leucemias Mieloblásticas Agudas e Leucemias Linfoblásticas Agudas; ambos do adulto.
LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA
As Leucemias Mieloblásticas Agudas (LMA), como já mencionamos, são um grupo heterogêneo de doenças que, com base em um maior conhecimento da biologia molecular, foram melhor caracterizadas e, portanto, novos “alvos” ou alvos terapêuticos foram identificados, para atingir uma melhor evolução dos pacientes.
Com os regimes de tratamento atuais, 60–70% dos pacientes atingem a remissão completa após a terapia de indução inicial, mas menos de 20% destes atingem sobrevida livre de doença prolongada (SLD). Portanto, os tratamentos devem ser completados posteriormente com esquemas de consolidação, que podem ser quimioterapia novamente ou se as condições forem adequadas, Transplante de Medula Óssea (TMO).
Fisiopatologia
Aproximadamente 11.000 novos casos de LMA são diagnosticados a cada ano nos EUA.
Isso equivale a uma incidência anual de 2,7 casos por 100.000 habitantes / ano.
Em adultos, a AML é o tipo mais comum de leucemia. Em crianças, a incidência de LMA é muito menor (10-15%).
A idade média dos pacientes é de 65 anos e é um pouco mais comum em homens do que em mulheres. A incidência aumenta progressivamente com a idade (menos de 1 caso / 100.000 habitantes / ano para menores de 30 anos a 14 por 100.000 habitantes / ano aos 75 anos)
A incidência de LMA "de novo" parece ter se mantido estável nos últimos anos, mas não a incidência de LMA secundária à Síndrome Mielodisplásica, que parece estar aumentando em número, principalmente na população acima de 60 anos.
A etiologia da LMA é desconhecida.
Fatores genéticos são de grande importância. Uma incidência particularmente alta de LMA ocorre em pacientes com síndromes associadas a fragilidade cromossômica excessiva, como síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Wiskott-Aldrich, etc.
Outros, como Down's Syndromes, Klinefelter e Potan, também foram associados a uma maior incidência de LMA.
Entre os fatores externos, a radiação ocupa um lugar importante.
Os sobreviventes das explosões nucleares no Japão apresentaram aumento na incidência de LMA, assim como de outros tumores sólidos, com pico de apresentação entre 5 e 7 anos pós-exposição.
A terapia radiante aumenta o risco de LMA secundária, principalmente quando associada ao uso de agentes alquilantes quimioterápicos.
Outros medicamentos, como Cloranfenicol, Fenilbutazona, Cloroquina e Psoralenos, também têm sido associados a um risco aumentado de desenvolver LMA, mas essa associação é muito menos forte do que com a radiação ionizante, por exemplo.
O benzol é o leucemogênio químico mais conhecido, como foi demonstrado pelo aumento da incidência de LMA entre os trabalhadores das indústrias que o manuseiam.
Por fim, a LMA pode ser a progressão natural de outras doenças que afetam as células-tronco, como as Síndromes Mieloproliferativas (Policitemia Vera - Trombocitemia Essencial - Leucemia Mieloide Crônica - Hemoglobinúria Paroxística Noturna).
A etiologia viral no desenvolvimento da LMA não foi demonstrada de forma convincente, como ocorre em algumas formas de Síndromes Linfoproliferativas.
Como pode ser visto, como discutido até agora, todas as circunstâncias que podem danificar molecularmente o DNA da célula-tronco podem causar ou, eventualmente, aumentar o risco de sofrer LMA.
Metodologia de estudo
A classificação de AML mais aceita no cenário internacional é a elaborada em 1976 pelo Grupo Cooperativo Franco-Americano-Britânico (FAB).
Essa classificação foi inicialmente baseada apenas em critérios morfológicos e citoquímicos das células-tronco.
Posteriormente, o advento do estudo imunológico e citogenético das células forneceu informações adicionais valiosas, que, como mencionado acima, melhoraram o diagnóstico, o prognóstico e o tratamento dessa patologia.
A imunofenotipagem por citometria de fluxo estuda a presença de antígenos presentes na superfície celular, específicos para uma determinada linhagem celular e até mesmo, para um determinado estágio de maturação de uma mesma linha celular, por meio de uma ampla bateria de anticorpos monoclonais. O uso de 2 ou 3 Ac. Monoclonal para cada uma das 3 principais linhagens celulares (Mieloide - Linfóide B - Linfóide T), permite estabelecer uma classificação imunológica da Leucemia Aguda que identifica corretamente a linha celular em 98-99% dos casos.
O estudo citogenético, por sua vez, oferece valiosas informações de diagnóstico e, ao contrário do anterior, de prognóstico e tratamento.
Quase 70% dos pacientes com Leucemia Aguda apresentam alguma alteração citogenética detectável, sendo que algumas delas estão intimamente ligadas a uma variedade morfológica específica, como no caso da LMA promielocítica (M3-FAB) com t (15; 17).
A partir disso, foi gerada uma nova classificação, denominada MIC, que integra a FAB mais os dados fornecidos por esta nova metodologia de estudo.
Na prática clínica diária, na maioria dos centros dedicados ao estudo dessas doenças, a antiga classificação da FAB ainda é utilizada com o acréscimo de dados de Citometria de Fluxo (imunologia) e Citogenética.
Nas tabelas a seguir, ambas as classificações são resumidas e é feita uma tentativa de correlacioná-las para um melhor entendimento.
TABELAS 1 e 2 (imagem faltando ou tabela)
Tradicionalmente, o diagnóstico de LMA exigia infiltração medular igual ou superior a 30% por blastos mieloides. Hoje estima-se que 20% ou mais já são diagnósticos do processo. Normalmente, a infiltração espinhal excede em muito esse número e é de natureza difusa, o que não oferece problemas para o diagnóstico, especialmente na LMA “de novo”. Às vezes, menos do que esse número pode ser observado na LMA secundária à mielodisplasia.
Em qualquer caso, o diagnóstico é baseado na observação da medula óssea e sangue periférico, juntamente com o apoio de imunomarcação e citogenética.
O diagnóstico diferencial deve ser estabelecido com várias entidades.
Do ponto de vista morfológico, a maior confusão às vezes ocorre com a Mononucleose Infecciosa, entidade viral benigna que causa alterações morfológicas nos linfócitos que correspondem, às vezes notavelmente, à morfologia dos blastos. Nestes casos, a sorologia e principalmente a evolução clínica esclarecem o diagnóstico.
A substituição medular por células metastáticas pode levar a um quadro leucoeritroblástico, que mimetiza a LMA.
Entre outras entidades, são mencionados o neuroblastoma, o rabdomiossarcoma, o sarcoma de Swing ou o câncer de pulmão anaplásico. A ausência de blastos no sangue periférico, a anatomia patológica e a imunomarcação, dissipam as dúvidas na maioria destes casos.
Sintomas e sinais
Os sintomas e sinais da LMA são devidos, como mencionado acima, à insuficiência medular devido à proliferação leucêmica e também à invasão de vários órgãos e tecidos.
A invasão medular, geralmente maciça, causa citopenias de graus variados, com conseqüentes manifestações sistêmicas.
A astenia e a fadiga revelam anemia progressiva, que está presente em 80-100% dos pacientes na apresentação, e geralmente é do tipo normocítico e normocrômico.
A trombocitopenia também é muito comum na apresentação (80-90%) e metade desses pacientes apresenta sinais hemorrágicos, mais frequentes e intensos se o número de plaquetas for inferior a 20.000 / mm3. A diátese hemorrágica varia de sangramento mucocutâneo (petéquias, equimoses, hematomas, até coagulação intravascular disseminada (DIC) grave. Esta última entidade é especialmente frequente na variedade M3 (promielocítica) com uma incidência de 75-90% dos pacientes em algum momento em sua evolução. É tão frequente nesta variedade que a sua mera presença no momento da apresentação torna necessário excluir em primeiro lugar esta variante. Hemorragias retinianas são comuns e na sua produção, além da plaquetopenia, envolvem infiltração leucêmica anemia ocular e intensa.
A febre é uma característica clínica comum no início e se deve principalmente à presença de infecção. Neutropenia moderada a grave ocorre em 40-50% dos pacientes e é a principal responsável pela infecção. Em menor grau, a febre não está relacionada à infecção e é apenas parte do processo leucêmico. É importante diferenciar essas duas entidades, pois se o paciente iniciar a quimioterapia com um processo infeccioso não resolvido, ele tem menos da metade da probabilidade de atingir a remissão completa.
Em geral, na apresentação, a contagem média de leucócitos é de 15.000 a 30.000 / mm3 e blastos são vistos no sangue periférico em 90% dos casos.
Em alguns pacientes, o número de leucócitos ultrapassa 100.000 / mm3 e nesses pacientes, além dos sintomas acima, podem aparecer manifestações da Síndrome de Lise Tumoral e Leucostase.
A primeira é uma condição metabólica grave caracterizada por acentuada hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, acidose metabólica e insuficiência renal aguda.
A leucostase é caracterizada por sintomas relacionados principalmente ao Sistema Nervoso Central (SNC): alterações do estado mental, cefaleia, paralisia dos nervos cranianos. Além disso, geralmente são observados dor torácica, dispneia e priapismo.
Ambas são emergências oncológicas e devem ser suspeitadas, diagnosticadas e tratadas precocemente, pois podem por si mesmas encerrar a vida do paciente, às vezes antes de chegar a uma intervenção específica sobre a leucemia.
Como sinais adicionais menos frequentes, podem ser observados: organomegalia (hepatoesplenomegalia), poliadenopatia, dor ou sensibilidade esternal, gengiva, tecidos moles, meninges ou infiltração cutânea.
Este último se manifesta como lesões maculopapulares indolores e não pruriginosas (por infiltração da derme), sendo mais frequentes nas variantes M4 e M5 (monolíticas), assim como infiltração gengival e meníngea e hiperleucocitose.
O objetivo do tratamento da LMA é reduzir o maior número de células blásticas na medula óssea e, assim, restabelecer a hematopoiese normal.
Desde a década de 1960, o conceito de Remissão Completa (RC) foi estabelecido como um índice para avaliar a resposta e como um marcador de sobrevida do paciente.
Os critérios de CR são: contagem de plaquetas> 100.000 / mm3; Contagem de neutrófilos> 1000 mm / 3 e <5% de blastos na medula óssea.
Recentemente, conceitos alternativos surgiram, como RC com recuperação plaquetária incompleta (<100.000, mas mais de 30.000 / mm3); o Doença residual mínima, este último conceito determinado pela presença de blastos por métodos imunológicos ou citogenéticos, mas não por métodos morfológicos ou citoquímicos convencionais.
Em relação a este último conceito, deve-se esclarecer que novas técnicas de detecção molecular como Fluorescência e Hibridização In situ (FISH) ou Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) são atualmente utilizadas como marcadores de doença residual mínima, com implicações prognósticas e terapêuticas, bem como na fase inicial de diagnóstico.
O tratamento padrão da LMA é dividido em uma primeira fase denominada indução de remissão, seguida por uma segunda fase denominada tratamento pós-remissão ou consolidação.
A RC deve ser alcançada com um máximo de 2 ciclos de tratamento citostático. Caso contrário, a LMA é considerada refratária e alternativas ao tratamento convencional devem ser procuradas.
Tradicionalmente, é utilizado um esquema que combina uma antraciclina (doxorrubicina ou idarrubicina) por 3 dias mais citarabina em infusão contínua por 7 dias. Por esse motivo, esse esquema é conhecido como regime 7 + 3. Na prática clínica, a avaliação da medula óssea (aspirado) deve ser realizada entre a 2ª e a 3ª semana após o início do tratamento. Se os elementos imaturos (blastos) ainda persistirem e for celular, o esquema inicial pode ser repetido, geralmente atenuado (5 + 2).
Com esse esquema convencional, obtêm-se remissões completas da ordem de 50 a 70%, com duração mediana de remissão de um ano.
Por esse motivo, após a RC, os tratamentos de “manutenção” ou “consolidação” devem ser planejados para garantir um tempo mais “livre de doença”.
A decisão sobre qual é o melhor tratamento pós-referência permanece controversa. Existem grupos de pesquisadores que defendem o Transplante de Medula Óssea, alogênico ou antológico, como a melhor terapia possível, se as condições do paciente permitirem; enquanto outros defendem a eficácia de uma consolidação com quimioterapia intensiva e de curta duração.
Está além dos objetivos deste capítulo entrar em detalhes sobre o escopo de cada uma dessas modalidades.
Por fim, citaremos alguns conceitos em relação aos fatores prognósticos.
Nos últimos tempos, com o advento das técnicas de detecção molecular e imunológica, anomalias constantes e variáveis têm sido adicionadas nessas áreas como marcadores de melhor ou pior prognóstico, que recebem valor preditivo crescente.