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English Jose Luis Fedele
Linfomas são expansões clonais de células que derivam de suas contrapartes normais, linfócitos, localizados em seus compartimentos funcionais normais, ou seja, linfonodos, baço, medula óssea e tecido linfático associado à mucosa.
No próximo capítulo, será fornecida uma visão geral desse grupo heterogêneo de tumores.
Linfoma de hodkin
O Linfoma de Hodgkin (LH) é uma doença maligna do sistema linfático com características distintas que a tornaram uma doença protótipo dentro das neoplasias, tanto por suas características evolutivas quanto por sua resposta ao tratamento.
Nos últimos 40 anos, os avanços na quimioterapia e na radioterapia melhoraram muito as taxas de sobrevivência e, em muitos casos, as taxas de cura da doença. Hoje pode-se dizer que mais de 80% dos novos casos de LH em menores de 60 anos têm cura da doença.
Aproximadamente 7.500 novos casos de LH são diagnosticados a cada ano nos EUA.
Estima-se que na Argentina ocorram entre 750 a 800 novos casos a cada ano
A incidência da doença varia consideravelmente, pois tem apresentação bimodal patente em relação à idade; com dois picos de frequência de apresentação, um em adultos jovens e outro em maiores de 55 anos.
As causas relacionadas ao LH permanecem obscuras. Fatores familiares (genético-hereditários), exposição viral e imunossupressão foram implicados.
Em favor do primeiro, há a maior incidência de casos em gêmeos de pacientes com PA. Em relação à exposição viral, esta teoria é sustentada pela detecção do genoma do vírus Epstein-Barr em espécimes de tumor LH, bem como sua associação com a infecção pelo HIV, e apresentação, nesses casos, de doença mais avançada no momento da detecção e resposta fraca à terapia convencional, que por sua vez está relacionada à supressão imunológica.
Sintomas e sinais
Classicamente, o LH foi dividido em quatro subtipos, separados de acordo com as características histológicas.
Atualmente, de acordo com uma nova classificação da OMS, a doença é considerada composta por 2 entidades clínico-histológicas diferentes:
A variante clássica, composta por 4 subgrupos já conhecidos (Esclerose Nodular - Celularidade Mista - Depleção Linfocitária - Rica em Linfócitos), e uma nova variante, separada das anteriores, com apresentação mais rara: Nodular com Predominância de Linfócitos.
A linfadenopatia dolorosa é a manifestação clínica mais comum da forma clássica de LH; no entanto, cada subtipo histológico tem características clínicas distintas.
A esclerose nodular, o subtipo mais comum, tende a afetar adolescentes e adultos jovens e tem predileção pelas regiões cervical, supraclavicular e mediastinal.
O subtipo de celularidade mista é mais prevalente na população pediátrica e em pacientes idosos, e está comumente associado a doença avançada no momento do diagnóstico e mau prognóstico.
A incidência de depleção de linfócitos é muito menor do que inicialmente relatada e muitos casos foram reclassificados como Linfoma Não-Hodgkin. Este subtipo ocorre com frequência em pacientes idosos e está associado à ausência de linfadenopatia periférica e doença viceral disseminada desde o início. Esta variante é a mais frequentemente associada ao HIV.
O subtipo rico em linfócitos é uma variante recentemente incorporada, semelhante à predominantemente linfocítica.
Com relação à variante nodular com predomínio de linfócitos, ela constitui uma entidade clínico-patológica única que difere significativamente das formas clássicas.
Patologicamente, esta variante mostra perda das células típicas de Reed-Stenberg, e em vez disso uma população de células grandes é observada, com nucléolos lobulados, que, ao contrário das células clássicas, na imunomarcação, são CD20 (+) e comumente CD30 e CD15 (-) , os últimos elementos, característicos das formas clássicas.
Clinicamente, apresenta-se com doença nodal localizada, freqüentemente na região cervical, e os sintomas constitucionais são raros. A história natural é de evolução mais indolente com tendência a recaídas tardias.
Traços imunológicos e história clínica natural são elementos que os relacionam mais aos Linfomas Não-Hodgkin indolentes do que à clássica doença de Hodgkin. Portanto, pode-se prever que o tratamento inicial agressivo não será necessário em muitos casos.
Mais de 80% dos pacientes comparecem à consulta com adenopatias, geralmente acima do diafragma, comumente comprometendo o mediastino anterior. É comum encontrar linfadenopatia cervical, supraclavicular e axilar no exame físico, mas os linfonodos inguinais geralmente estão menos envolvidos.
Um terço dos pacientes apresenta sintomas B (febre - suores noturnos - perda de peso). Um sintoma característico e distintivo desta doença é o prurido crônico. Esses últimos sintomas ocorrem com mais frequência em pacientes idosos e estão associados a um mau prognóstico.
Além disso, o LH pode afetar os sítios extranodais por invasão direta ou por disseminação hematogênica. Os órgãos mais comumente afetados por essa disseminação são o baço, o fígado, os pulmões e a medula óssea.
Metodologia de estudo
Para o diagnóstico de LH, apenas uma biópsia de linfonodo pode ser necessária.
Devido à hiperplasia reativa frequente dos nódulos afetados, às vezes são necessárias múltiplas biópsias de nódulos para confirmar o diagnóstico.
A aspiração por agulha fina é inadequada, uma vez que a arquitetura do linfonodo é extremamente importante para o diagnóstico adequado e subclassificação histológica.
Para confirmar o diagnóstico, é necessário identificar as células de Reed-Sternberg em um ambiente celular adequado, composto por linfócitos normais reativos, eosinófilos e histiócitos. LH é a única doença maligna em que as células malignas constituem uma minoria da população de células tumorais.
É importante levar em consideração esse aspecto, pois, mesmo uma biópsia adequada, pode deixar de incluir células malignas no espécime a ser estudado.
Estudos recentes confirmaram que as células de Reed-Sternberg se originam de linfócitos B e um teste simples de PCR confirmou que essas células se originam de linfócitos B foliculares centrais.
Nos últimos anos, a introdução da imunologia e dos estudos genéticos têm proporcionado uma ferramenta muito importante no arsenal diagnóstico de patologias oncohematológicas.
No caso do LH, a detecção de CD30 (+) e CD15 (+) são elementos inequívocos da presença de LH. Conforme mencionado acima, na variante nodular com Predominância Linfocitária, pode haver negatividade para esses marcadores clássicos e positivos, por outro lado, para marcadores típicos do Linfoma não Hodgkin, como o CD20.
Para uma abordagem terapêutica adequada, é fundamental estabelecer adequadamente o estágio inicial da doença.
O sistema de estadiamento para pacientes com PA é baseado no número de locais comprometidos, se os nódulos estão em um ou ambos os lados do diafragma, se o local comprometido é “volumoso” (massa tumoral maior que 10 cm de diâmetro), se houver é envolvimento extranodal contíguo ou disseminação extranodal distante e se houver os sintomas sistêmicos típicos (Sintomas B). (Tabela I).
O estudo inicial de um paciente com LH inclui: Radiografia de tórax; TC de tórax, abdômen, pelve e pescoço (este último quando indicado); testes laboratoriais que incluem hemograma completo, taxa de hemossedimentação, testes de função renal e hepática, albumina sérica e dosagem de lactato desidrogenase.
Um aspirado de medula óssea e biópsia devem ser realizados, exceto com a possível exceção de pacientes do sexo feminino, com estágio I ou IIA, que envolve o pescoço, que demonstrou ter uma incidência muito baixa de envolvimento da medula óssea.
No passado, as laparotomias diagnósticas eram realizadas, mas hoje, com o aprimoramento das técnicas de diagnóstico por imagem, bem como a inclusão de esquemas quimioterápicos em pacientes em estágio inicial, essa técnica raramente é utilizada hoje.
Recentemente, a incorporação da tomografia por emissão de pósitrons de fluorodeoxiglicose 18 F (FDG-PET), também conhecida como PET Scan, surgiu como uma técnica poderosa no estadiamento inicial e controles pós-tratamento de LH.
A sensibilidade de detecção de sítios com LH chega a 91%, e o uso dessa técnica no estudo inicial do paciente, leva à mudança de estágio em aproximadamente 15 a 25% dos pacientes.
Além disso, o PET Scan tem um papel importante nos controles pós-tratamento.
Um PET scan negativo no final do tratamento resulta em uma taxa livre de recidiva de 85-95% em 2 anos; enquanto o mesmo estudo positivo no final do tratamento, mesmo com uma TC convencional negativa, tem uma taxa de recorrência significativamente alta. Com esses dados, o PET Scan se tornou uma ferramenta que não pode ser substituída por outros métodos de avaliação inicial e pós-tratamento do LH.
Uma vez que se trata de uma doença potencialmente curável, os pacientes correm o risco de "tratamento excessivo" na tentativa de atingir esse objetivo. Para selecionar adequadamente os pacientes que deveriam ser tratados de forma mais agressiva, foi realizada uma classificação de risco ou "escore".
O Grupo Alemão de Estudo de LH (GHSG), junto com a Organização Europeia para o Estudo e Tratamento do Câncer (EORTC), projetou uma pontuação de fatores prognósticos para os estágios iniciais de LH. De acordo com esses grupos, o prognóstico é desfavorável se os seguintes critérios forem atendidos: grande massa mediastinal (volumosa), elevada sedimentação de eritrócitos, envolvimento de 4 ou mais locais, idade superior a 50 anos, envolvimento extranodal ou doença esplênica maciça.
O International Prognostic Factor Project estabeleceu os seguintes fatores de prognóstico desfavorável: idade superior a 45 anos, doença em estágio IV, sexo masculino, contagem de leucócitos superior a 15.000 mm3, contagem absoluta de linfócitos no sangue periférico inferior a 600 células / mm3, nível de soro albumina inferior a 4,0 g / dl, hemoglobina inferior a 10,5 g / dl. Pacientes com 5 ou mais desses fatores apresentam sobrevida livre de progressão em 5 anos de 42%, enquanto aqueles sem fatores prognósticos negativos apresentam sobrevida livre de progressão em 5 anos de 84%.
Para o tratamento da LH, foram elaboradas estratégias que diferem dependendo de se tratarem de pacientes com doença precoce sem fatores prognósticos adversos, doença precoce com fatores adversos ou doença tardia.
Embora, como mencionado acima, os fatores prognósticos definam o desfecho clínico, em geral, os elementos que continuam a ser levados em consideração na seleção do tratamento são o estágio anatômico da doença, a presença de sintomas constitucionais e a presença de massa "volumosa". .
Como regra geral, os pacientes com estágios iniciais da doença são tratados com modalidades combinadas de cursos de quimioterapia encurtados isoladamente ou combinados com radioterapia dos campos comprometidos. Para aqueles com doença avançada, cursos prolongados de quimioterapia sem radioterapia são indicados.
Em pacientes com doença refratária primária, definida como progressão da doença intra-tratamento ou recidiva antes de 90 dias após o término do tratamento, a opção são altas doses de quimioterapia seguida de Transplante de Antologia de Medula Óssea. Nem todos os pacientes são bons candidatos ou podem se beneficiar do transplante de medula óssea, por exemplo, os idosos. Nestes, a opção é o tratamento medicamentoso, e sua escolha deve levar em consideração as complicações que os idosos costumam apresentar durante o curso de quimioterapias mais agressivas.
Neste grupo especial de pacientes, que também têm um prognóstico ruim, estratégias de tratamento eficazes ainda não foram determinadas.
Linfomas não Hodkin
Os Linfomas Não-Hodgkin (LNH) constituem uma variedade muito heterogênea de neoplasias linfoides e são, em conjunto, a entidade neoplásica que talvez tenha sofrido mais variações em termos de sua classificação nos últimos anos.
Isso, somado ao advento de novos medicamentos para seu tratamento, tem transformado o manejo dessas neoplasias em uma tarefa difícil para o médico.
A incidência de LNH varia consideravelmente entre os países, mas é aproximadamente entre 5 e 10 novos casos por 100.000 habitantes / ano.
Nos Estados Unidos, representa a sétima causa de mortalidade por câncer com quase 45.000 novos casos diagnosticados em 1999. Sua frequência tem aumentado a cada ano sem interrupção por várias décadas e tem sofrido um aumento significativo desde o aparecimento de LNH em pacientes com Imunodeficiência Adquirida Síndrome.
Em relação à doença de Hodgkin, é quatro vezes mais frequente quando ajustada para a idade e não apresenta o padrão típico de apresentação bimodal, apresentando incidência cada vez maior com o avanço da idade, com pico máximo entre 50 e 70 anos.
Tal como acontece com o LH, a etiologia do NHL permanece obscura.
Agentes externos, somados a anormalidades genéticas pré-existentes, desempenham um papel indiscutível, mas esses processos ainda não puderam ser identificados com precisão.
A exposição à radiação é um fator de risco conhecido. A presença de síndromes de instabilidade cromossômica (Sme. Boolm, Anemia de Fanconi, Ataxia-Telangiectasia, etc.) também são fatores predisponentes.
A imunodeficiência, como já citado, facilita o desenvolvimento dessas neoplasias, como ocorre em pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos ou infectados pelo vírus da imunodeficiência humana.
A associação de vírus com LNH foi inequivocamente demonstrada entre o vírus Epstien-Barr e o linfoma de Burkit por técnicas de biologia molecular em casos endêmicos. Outra associação indiscutível é a do vírus HTLV-1 com o linfoma T-leucemia adulto.
Outra associação entre linfomas e infecções foi demonstrada entre os Linfomas Associados à Mucosa (MALT) e a infecção crônica por Helicobacter Pilory.
Alterações citogenéticas e a participação de vários oncogenes podem ser descritas em diferentes tipos de LNH, onde, sem dúvida, desempenham um papel patogênico.
Classificação
Os LNH representam, como mencionado anteriormente, a contraparte patológica dos diferentes tipos de células linfáticas que podem ser observadas no linfonodo, antes e após a estimulação antigênica.
Para compreender a gênese dos diferentes tipos, sugere-se ao leitor que se refira à leitura da evolução histológica do sistema linfopoiético, que foge ao escopo deste capítulo.
Muitas classificações foram propostas (Bennet - Rappaport - Gérard-Marchant, etc). Essa abundância de classificações reflete a dificuldade de encontrar um sistema único, internacionalmente aceito e clinicamente validado.
A classificação mais usada hoje é a do US National Cancer Institute, também chamada Working Formulation (WF). (Tabela I)
O WF estabelece 10 categorias (A a J), que são divididas em 3 graus de malignidade (baixo-intermediário-alto).
É uma classificação que visa fundamentalmente definir entidades com história natural, prognóstico e resposta ao tratamento diferentes, o que a torna uma classificação com um propósito eminentemente prático.
As classificações anteriores (Rappaport - Kiel) tinham uma base diferente; o primeiro patológico e o segundo imunológico, que, embora descrevam com precisão as células originais, tinham pouca reprodutibilidade prática, principalmente no que se refere ao prognóstico e à resposta ao tratamento.
Como esperado, não faltaram críticas a essa classificação, mas o fato de ser a preferida pela maioria dos clínicos e hematologistas que tratam rotineiramente essas patologias, fala claramente de sua praticidade.
Uma análise do prognóstico e sua dependência do subtipo histológico e estágio clínico do WF, mostrou que a sobrevida em 10 anos foi de 45, 26 e 20% para os graus baixo, intermediário e alto de malignidade respectivamente, demonstrando mais uma vez que o WF é um medida útil e simples para avaliar o prognóstico, selecionar o tratamento e fazer comparações clínicas.
A grande limitação de todas as classificações atuais é que devem incorporar permanentemente novas entidades clínico-patológicas que estão surgindo.
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Tabela I NEOPLASIAS DE CÉLULAS B
NEOPLASIAS DE CÉLULAS T
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Sintomas e sinais
Os sintomas da LNH classicamente incluem sintomas B (suores noturnos, perda de peso, astenia acentuada) e o aparecimento de linfadenopatia em diferentes regiões do corpo, muitas vezes dolorosas.
Porém, de acordo com seu grau de evolução (alto, intermediário ou baixo grau), podem haver diferentes graus de apresentação.
A apresentação extranodal com ou sem sintomas gerais é a forma de apresentação menos frequente, mas quando ocorre desta forma tende a expressar formas mais agressivas, com doença disseminada e pior prognóstico. Os locais mais comuns de envolvimento extranodal são: trato digestivo, pele, medula óssea, seios paranasais, SNC.
O envolvimento da medula óssea é comum e às vezes está associado a citopenias.
A esplenomegalia está presente em 30–40% dos pacientes, mas raramente é o único local de envolvimento da doença.
Metodologia de estudo
A história clínica é fundamental para revelar a presença de sintomas B, bem como para determinar antecedentes (doenças autoimunes, imunodeficiências, etc.) e pertencer a diferentes grupos de risco (infecção pelo HIV).
Não existem métodos eficazes para a detecção (triagem) de pacientes com linfoma, e a população de pacientes com alto risco de linfomas está mudando.
Normalmente, os pacientes são identificados após desenvolverem linfadenopatia ou outros sintomas associados à doença.
Apesar do avanço nas técnicas de imagem para a detecção do linfoma, a histologia continua sendo o método central no diagnóstico dessa patologia.
Como no HL, a biópsia para remoção do nódulo é recomendada em vez da punção com agulha fina para poder avaliar a arquitetura do nódulo.
Há casos em que a laparoscopia deve ser usada para garantir o diagnóstico (por exemplo, pacientes com envolvimento retroperitoneal único).
Embora a histologia continue a ser o cálculo fundamental no diagnóstico dos linfomas, uma vez que as amostras sejam obtidas, ela deve ser complementada com estudos complementares a fim de situar o paciente na extensa classificação expressa acima.
Para isso, utiliza-se a imunocoloração, que permite diferenciar, em primeiro lugar, entre os linfomas B e T por meio de seus antígenos de superfície específicos para cada grupo, e a genética, que permite detectar translocações clonais regulares, como por exemplo: t (14; 18 ) com superexpressão do gene bcl-1 ou t (11; 14) com superexpressão do oncogene bcl-2.
Na avaliação inicial de um paciente com Linfoma, conforme mencionado acima, a obtenção de uma história detalhada e do exame físico é essencial.
O laboratório inicial deve incluir hemograma completo, função renal e hepática.
A dosagem dos níveis de LDH (desidrogenase láctica) é um elemento de particular valor diagnóstico, visto que é um marcador de proliferação celular e também é utilizado como elemento prognóstico.
A B-2-microglobulina tem se mostrado um preditor de resposta e, ao mesmo tempo, um marcador de falha no tratamento, razão pela qual é atualmente utilizada pela maioria dos centros para monitorar pacientes já tratados.
A tomografia por emissão de pósitrons com fluorodeoxiglicose (FDG-PET ou PET-Scan) demonstrou ter alta sensibilidade para detectar massas residuais, especialmente para pacientes com linfomas de alto grau, portanto, tem valor inegável para monitorar o tratamento precoce. Uma PET-Scan normal no final do tratamento se correlaciona com um prognóstico muito bom para o paciente.
A avaliação do líquido cefalorraquidiano (LCR) deve ser realizada em pacientes com linfomas de alto grau e naqueles com localização extranodal, uma vez que a apresentação dessas formas costuma ser complicada no início ou na recidiva com envolvimento do SNC.
A apresentação clínica de pacientes com Linfomas é altamente variável.
Histologia, morfologia, imunomarcação e citogenética são os principais determinantes para definir o tratamento e avaliar o prognóstico de cada subtipo.
Alguns pacientes com linfomas indolentes podem permanecer por muito tempo com mínimo ou mesmo nenhum tratamento. Por outro lado, a sobrevida em linfomas agressivos deve ser medida em semanas, desde que a terapia agressiva não seja iniciada rapidamente.
O estadiamento dos linfomas continua sendo de vital importância na definição do tratamento. Para isso, utiliza-se a Classificação de Ann-Arbor, que se baseia em locais comprometidos, presença ou ausência de sintomas B e envolvimento extranodal. (Tabela II)
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Tabela II
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Por outro lado, como nos linfomas de Hodgkin, utiliza-se o IPI (International Prognostic Index), baseado em alguns marcadores clínicos que foram determinados como preditores independentes de sobrevida, a saber:
- Idade:> 60 anos (desfavorável)
- Ann- Estágio de árvore: III ou IV (desfavorável)
- Nível de hemoglobina: <12 (desfavorável)
- Nº de áreas comprometidas:> 4 (desfavorável)
- LDH sérico: Elevado (desfavorável)
Com base na histologia, imunologia, citogenética, estadiamento e IPI, hoje é possível não só escolher a melhor opção terapêutica para cada subgrupo, mas também prever com certo grau de acurácia, qual será a médio e longo prazo evolução de cada paciente
Os linfomas não Hodgkin geralmente respondem à maioria das modalidades de tratamento, incluindo radioterapia, quimioterapia com agente único ou combinado, imunoterapia ou radioimunoterapia com taxas de remissão significativas.
Apesar disso, os linfomas não Hodgkin são, até hoje, doenças incuráveis e, portanto, levando-se em consideração o conceito anterior, é lógico antecipar que as recidivas são a regra dessa patologia após um nível inicial de resposta aceitável.
A cirurgia aqui tem um papel limitado à obtenção de espécimes para biópsia ou em situações especiais como linfomas do trato digestivo quando a doença é localizada ou há risco de perfuração, ou no caso de linfomas testiculares.
A radioterapia também tem um papel limitado como terapia, mas desempenha um papel importante na doença localizada (coluna) ou no alívio dos sintomas.
Desta forma, a quimioterapia tornou-se a modalidade terapêutica mais importante, em especial a poliquimioterapia, conjugada nos últimos anos com a imunoterapia e ultimamente com a radioimunoterapia, o que lhe tem conferido um importante benefício em termos de sobrevivência total e sobrevivência livre de doença.
Para os fins deste capítulo, o detalhe de cada esquema terapêutico usado é escapado, mas deve ser mencionado que para a maioria dos linfomas B, o regime CHOP (Ciclofosfamida-Vincristina-Doxorrubicina-Prednisona) é usado associado a um anticorpo monoclonal (anti- CD20). chamado Rituximab.
É cada vez maior o número de substâncias com atividade cada vez mais específica contra determinados epítopos de células neoplásicas, o que acrescenta um tempero muito interessante ao esquema de tratamento a ser utilizado.
Ressalta-se que todos esses novos tratamentos são extremamente caros, o que exige muita precisão no diagnóstico de cada subtipo.
No caso dos linfomas T, o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas é consideravelmente mais demorado do que nos linfomas B, talvez devido à sua frequência mais baixa, talvez devido ao seu pior prognóstico em geral ou talvez devido à biologia diferente das células T, desconhecida para um muito tempo, requer um esforço maior de pesquisa, que a indústria farmacêutica não está disposta a enfrentar em relação ao número de casos.