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English Federico Tanno, Hugo Tanno
A icterícia é chamada de pigmentação amarela que atinge a pele, as conjuntivas e as membranas mucosas como consequência da elevação da concentração de bilirrubina no plasma. A bilirrubina é produzida principalmente pela quebra dos glóbulos vermelhos senescentes ao esgotar sua meia-vida de 120 dias. A hiperbilirrubinemia leve pode ser clinicamente indetectável, tornando-se evidente quando a concentração plasmática atinge 3 - 4 mg / dl, seu reconhecimento depende da coloração da pele do indivíduo e da qualidade da luz com a qual é examinada.
Fisiopatologia
A bilirrubina é o produto final do metabolismo do heme, que é encontrado como parte da hemoglobina, mioglobina e outras hemoproteínas. A produção de bilirrubina ocorre por meio de uma cascata de processos enzimáticos. No primeiro, o anel de porfirina do heme se abre produzindo a liberação de ferro, dando origem à formação de biliverdina (pigmento tetrrapirrólico solúvel em água). Por meio de uma enzima, a biliverdina redutase, a biliverdina é convertida em bilirrubina. Seu principal local de produção é o baço, seguido por outros órgãos nos quais o sistema endotelial do retículo é distribuído. Recentemente, foi demonstrado que certas enzimas envolvidas na síntese da bilirrubina também são poderosos agentes antioxidantes e importantes reguladores vasoativos localizados em todo o corpo.Em indivíduos normais, sua produção chega a 4 mg por kg de peso por dia. 80-85% vem da hemoglobina de eritrócitos maduros que são destruídos pelo baço.
Como outras moléculas insolúveis, a bilirrubina formada circula no plasma fortemente ligada à albumina; Por ser um produto potencialmente tóxico, por ser lipossolúvel e apolar, o fígado se encarrega de hidrossolubilizá-lo e, em seguida, eliminá-lo pelo trato digestivo. Esse processo é realizado em quatro etapas inter-relacionadas: captação pelo hepatócito, ligação a proteínas intracelulares específicas, conjugação com ácido glicurônico e excreção canalicular.
Captação: o epitélio fenestrado dos sinusóides hepáticos fornece ao complexo bilirrubina-albumina acesso rápido ao espaço de Disse (extrasinusoidal). Nesse espaço, eles estão em contato com as microvilosidades na superfície sinusoidal da célula. Aqui, a bilirrubina se dissocia da albumina e é transportada dentro do hepatócito. Esse transporte é saturável e inibido pela competição com outros ânions orgânicos, sendo um processo mediado por proteínas ainda não identificadas (proteínas transportadoras), dando origem a um mecanismo de transporte denominado difusão facilitada.
Ligação intracelular: dentro do hepatócito, a bilirrubina se liga a diferentes proteínas, das quais as mais conhecidas fazem parte da superfamília da glutationa-S-transferase, anteriormente chamadas de ligandinas. Acredita-se que eles tenham um papel importante na apresentação aos microssomas para posterior conjugação.
Glucuronidação (conjugação) - A insolubilidade da bilirrubina em água reflete a estrutura rígida da molécula. A subsequente glucuronidação com ácido glucuronídico altera sua condição físico-química tornando-o altamente solúvel em soluções aquosas (hidrossolubilização da bilirrubina). A enzima responsável por este processo é chamada de: uridina-5`-difosfato glucuronosiltransferase (UGT1A1). A ausência total ou parcial é a causa de estados hiperbilirrubinêmicos não conjugados conhecidos como Síndrome de Crigler-Najjar tipo I e II, respectivamente.
Excreção de bilirrubina canalicular: A bilirrubina conjugada é transportada através da membrana plasmática apical para o canalículo por um processo dependente de ATP realizado por uma proteína plasmática chamada MRP2.
A bilirrubina assim excretada passa a fazer parte da bile, conferindo-lhe uma intensa cor amarela, para posteriormente se concentrar na vesícula biliar, onde, por reabsorção de água, atinge sua maior concentração. Por contração da vesícula biliar, antes dos estímulos colecistocinéticos, é excretada no duodeno, chegando ao cólon quase intacto. Lá ele é desconjugado pela ação de bactérias e degradado em urobilinogênio e outros produtos. O urobilinogênio é parcialmente reabsorvido no circuito entero-hepático, sendo a maior parte reexcretada pelo fígado e seu excesso eliminado pelo rim. A bilirrubina não conjugada raramente aparece na urina, pois, por ter uma forte união com a albumina, a impede de passar pelo glomérulo renal.
Hiperbilirrubinemia e icterícia
Quando a bilirrubina é conjugada ao ácido glicuronídico, dá origem diretamente à reação de Van der Berg, que é a técnica mais utilizada para seu estudo em laboratório clínico, sendo classificada em não conjugada ou indireta e conjugada ou direta. Na prática, a hiperbilirrubinemia conjugada pura é rara, visto que, na maioria dos casos, as duas frações aumentam, resultando em um aumento misto da bilirrubina. A normalidade dos testes de função hepática distingue as hiperbilirrubinemias familiares da maioria das adquiridas. No entanto, em algumas doenças, como anemias hemolíticas ou cirrose inativa, as elevações da bilirrubina podem ser registradas sem outras anormalidades no laboratório.
A. Classificação fisiopatológica da icterícia
A icterícia é um sinal clínico causado por uma alteração no processo de formação, absorção, conjugação ou excreção da bilirrubina, o que torna necessário diferenciar aquelas icterícias com predomínio de bilirrubina não conjugada (pré-hepática) daquelas em que a hiperbilirrubinemia é predominantemente do tipo conjugado ( icterícia pós-hepática). Por sua vez, aquelas em que ambas as frações estão elevadas são chamadas de icterícia hepática, nesses casos a causa está relacionada ao dano hepatocelular.
1. Icterícia predominantemente não conjugada ou bilirrubina indireta.
Nestes casos, a causa que dá origem à icterícia pode reconhecer origens diferentes:
1.1 Aumento da produção de bilirrubina . Essa condição é observada principalmente na hemólise de qualquer origem, bem como na eritropoiese ineficaz. A icterícia por eritroblastose fetal adquire especial significado, pois nesses casos a hemólise maciça, a hipoalbuminemia do recém-nascido (déficit no transporte) e a incapacidade do fígado em conjugar a bilirrubina se somam de modo que a bilirrubina não conjugada sobe a níveis muito elevados, podendo passar a barreira hematoencefálica e causar danos cerebrais (kernicterus).
Os sintomas estão relacionados à magnitude da anemia, bem como à causa que a produz. Na icterícia hemolítica, a semiologia palpatória do fígado é normal, exceto que devido à hemólise excessiva há hemossiderose hepática. Nestes casos, o fígado é palpável e de maior consistência. O laboratório mostra função hepática normal.
1.2 Déficit de transporte . É mais frequente em recém-nascidos, onde é mais perceptível devido à baixa produção de albumina sérica. Alguns medicamentos (rifampicina, novobiocina e agentes de contraste) podem interferir no transporte da bilirrubina competindo pela albumina. Nestes casos, a semiologia abdominal, assim como o laboratório hepático, estão dentro da normalidade.
1.3 Alterações na captação de bilirrubina . Existem casos de desvios portossistêmicos espontâneos em que o sangue não passa pelos hepatócitos, sendo desviado para as veias porta ou pelos sinusóides capilares, como ocorre freqüentemente na cirrose hepática.
O atraso na expressão de UGT1A1 em neonatos é responsável pela icterícia fisiológica do recém-nascido. Os distúrbios familiares da conjugação da bilirrubina (Síndrome de Crigler Najjar (CN) e Síndrome de Gilbert) são causados pela mutação do gene que codifica UGT1A1. A Síndrome de Gilbert é uma hiperbilirrubinemia freqüentemente de origem familiar, sendo sua história natural absolutamente benigna. É predominante no sexo masculino e pode ser observado em 5% da população em geral. O diagnóstico diferencial entre a Síndrome de Gilbert e a Síndrome de Crigler Najjar tipo II é difícil, uma vez que o laboratório de função hepática é normal em ambas. Dada a benignidade de ambas as entidades, sua diferenciação não tem implicações clínicas.
2. Icterícia com elevação de ambas as bilirrubinas.
Nesse tipo de icterícia geralmente ocorre envolvimento hepatocelular, dificultando a elencagem das diferentes patologias que o produzem. Para fins educacionais, eles devem ser divididos em doença hepática aguda e doença hepática crônica.
2.1 Icterícia devido a doença hepática aguda.
A etiologia mais frequente é viral e atualmente os agentes capazes de produzir o quadro são: vírus da hepatite (A, B, C, D e E), citomegalovírus, Epstein Barr, febre amarela, vírus do herpes tipo I e coxsackievírus.
A segunda etiologia em ordem de frequência é causada por agentes tóxicos. Esse mecanismo de lesão corresponde a um mecanismo idiossincrático ou a uma lesão imunoalérgica. A hepatite alcoólica é um tipo muito particular de lesão hepática de causa tóxica e é, por sua vez, uma das formas mais comuns de doença hepática aguda e crônica.
Um terceiro tipo de lesão aguda é a de origem imunológica (doenças autoagressivas). Esse tipo de dano pode não expressar sintomas no período agudo e tornar-se evidente quando se perpetua cronicamente.
Finalmente, um quarto tipo de dano é aquele causado pela isquemia.
Revisaremos algumas das múltiplas circunstâncias em que esse fenômeno pode ser evidenciado na clínica.
2.1.1 Lesão aguda de origem viral
São reconhecidos pelo menos cinco agentes virais essencialmente hepatotrópicos (HAV-HBV-HCV-HDV e HEV). Nenhum deles produz dano direto à célula em pacientes imunocompetentes, sendo a resposta do sistema imunológico a destruição da célula infectada que causa lesão hepática.
O sistema imunológico responde ao insulto viral com dois tipos de resposta: imunidade inata e imunidade adquirida.
A resposta inata é inespecífica e imediata e é aquela produzida pela célula ao detectar proteínas virais. A formação de interferon alfa e gama, bem como a função das células NK (natural Killer), desempenham um papel importante nela. Uma resposta inata eficaz retarda a replicação do vírus e permite tempo para a ativação da imunidade adquirida. É fundamental para que isso aconteça o bom funcionamento dos dendritos que ativam as células CD4 e CD8. A resposta eficiente dessas células permite, por meio da lise celular e formação de anticorpos bloqueadores, eliminar o vírus e curar a doença (imunidade adquirida).
Dado que o HAV e o HEV não dão formas crônicas, uma resposta imune ligeiramente sintomática é preferível, já que sem manifestar a doença o paciente está curado. As formas muito graves, por outro lado, podem evoluir para formas fulminantes.
Na infecção pelo VHB ou VHC, as formas sintomáticas são a expressão de um bom sistema imunológico que é o fator determinante da cura. As formas assintomáticas, majoritárias na infecção pelo VHC, e os imunossuprimidos no VHB, freqüentemente evoluem para a cronicidade. Nesses pacientes há déficit de imunidade adquirida com menor resposta de CD4 e CD8. Essa má resposta, somada à grande capacidade mutante do vírus, favorece a passagem para a cronicidade do paciente infectado.
Incorporar esse conhecimento leva a uma melhor compreensão das infecções virais do fígado. Nenhum dos vírus conhecidos tem como objetivo destruir a célula que escolheu para se multiplicar.
Aqueles com estratégias mais rudimentares, como HAV e HEV, são rapidamente reconhecidos pelo sistema de defesa, sua resposta condicionando a magnitude da manifestação clínica. Os vírus HBV, HCV e HDV têm conseguido desenvolver táticas para contornar o sistema imunológico, principalmente o HCV, que atinge seu objetivo em 80% dos pacientes infectados. Além disso, esse vírus, por ter capacidade mutante, consegue evitar a formação de anticorpos que o impedem de entrar em outras células até então não infectadas.
A perpetuação da replicação viral e a tentativa malsucedida de eliminação do vírus pelo sistema imunológico favorecem o dano hepatocelular e a produção de fibrose que marca a evolução para hepatite crônica e depois para cirrose.
2.2 Danos hepáticos induzidos por drogas
Os medicamentos podem causar danos ao fígado por três mecanismos:
a) A toxicidade direta é um dano dependente da dose e atualmente é raro, a menos que o medicamento seja usado por engano ou premeditado. O exemplo mais típico é a ação do paracetamol ingerido para fins suicidas. Nestes casos, a dose é muito superior (20 vezes) do que a utilizada para fins terapêuticos.
b) Idiossincrasia: Nesses casos, o paciente apresenta mecanismos de metabolização de fármacos diferentes da população comum. Em algumas das etapas, ele acumula um metabólito intermediário em altas doses que causa lesão celular. Um exemplo típico é a lesão por isoniazida, na qual a rápida acetilação exibida pelo metabolismo celular de alguns indivíduos condiciona o acúmulo de um produto intermediário que causa dano celular. Esse fenômeno pode ser favorecido quando é administrado um medicamento que interage com outro ou que tem ação enzimática. É o caso da rifampicina, que potencializa os danos da isoniazida ao induzir sua acetilação.
c) Imunidade: O mecanismo imunológico ocorre quando o medicamento administrado se liga a uma proteína estrutural. Essa união constitui um hapteno (neoantígeno) não reconhecido pelo sistema imunológico que o ataca como se fosse uma proteína estranha.
2.3 Lesão hepática de causa imunológica
Esse tipo de lesão é causado por uma alteração do sistema imunológico que deixa de reconhecer suas próprias proteínas, produzindo uma lesão mediada pelas mesmas células do sistema de defesa.
Admite-se que em um indivíduo com predisposição genética, uma noxa desencadeia a lesão, o sistema imunológico, ao não reconhecer suas próprias proteínas, causa danos ao órgão-alvo. Observou-se que nesses pacientes há deficiência do linfócito T supressor (TS). É aquele que limita a lesão uma vez que a noxa que a desencadeou é eliminada. Este processo de perpetrar a si mesmo ao longo do tempo leva a uma doença auto-imune. Quando a célula-alvo é o hepatócito, a doença que ocorre é a hepatite autoimune. Quando é a célula do epitélio biliar, ocorre outra doença chamada Cirrose Biliar Primária.
Os detalhes desse mecanismo e suas patologias podem ser examinados em profundidade em livros de medicina interna.
2.4 Isquemia
Levando-se em consideração que o fígado é um órgão que recebe duplo influxo (artéria hepática e veia porta), a isquemia é pouco frequente, pois supõe um déficit significativo do mesmo. Normalmente, a célula do fígado suporta muito bem a hipóxia aguda, razão pela qual outros órgãos da economia são muito mais sensíveis à isquemia (cérebro, rim, pulmão). No entanto, quando uma falha anterógrada (déficit de fluxo) é adicionada a uma falha retrógrada (estase venosa), a isquemia se manifesta. É o caso de um fígado congestivo (insuficiência cardíaca) ao qual é adicionado um hipofluxo (hemorragia digestiva).
Esses quadros são reversíveis se o quadro hemodinâmico for corrigido rapidamente, caso contrário os sintomas clínicos tornam-se evidentes.
A hepatite isquêmica geralmente ocorre na forma ictérica, sendo seus sintomas relacionados à causa que motivou o desequilíbrio hemodinâmico. As formas muito sintomáticas acompanham os quadros de prognóstico severo e ruim.
O laboratório mostra um aumento de ASAT que excede os níveis de ALAT, com um aumento acentuado de LDH. A reversão da isquemia se traduz em diminuição do ALAT / ASAT, predominantemente no caso ALAT (inversão da relação), acompanhada de diminuição do LDH.
A bilirrubina elevada é observada nas formas mais graves. A alteração da taxa de protrombina é um excelente marcador de lesão, sua normalização é um índice de bom prognóstico.
A regeneração hepática prevalece na maioria dos casos e restaura seu capital celular para o fígado, preservando sua arquitetura. As formas graves (necrose maciça) podem levar à morte do paciente.
3. Icterícia por doença hepática crônica.
Os mais comuns são a hepatite B crônica devido ao HBV e HCV. Como mencionado anteriormente, o álcool é uma causa importante de doença hepática crônica, assim como esteatose hepática não alcoólica, que ocorre com mais frequência em pacientes hipertensos, obesos e diabéticos. A cirrose hepática, de qualquer etiologia, pode descompensar e produzir icterícia, geralmente com prognóstico reservado. Na doença hepática crônica, a icterícia costuma ser a expressão final da claudicação do órgão. Essas questões são abordadas em detalhes posteriormente.
4. Icterícia com elevação da bilirrubina direta ou conjugada.
Na icterícia desse tipo, a causa comum é obstrutiva. A obstrução mecânica ao fluxo da bile dá origem a uma icterícia com certas características clínicas, laboratoriais e histológicas, denominada colestase. Devido à sua localização, a colestase divide-se em intra-hepática e extra-hepática. A diferenciação entre os dois é importante pela implicação terapêutica, sendo o primeiro o tratamento médico e o segundo essencialmente cirúrgico. As enzimas de colestase usadas para o diagnóstico são fosfatase alcalina, gama glutamil e 5 'nucleotidase. No entanto, não fazem o diagnóstico diferencial de colestase intra ou extra-hepática.As diferenças clínicas entre os dois às vezes não são claras, sendo necessária a utilização de métodos complementares para o diagnóstico diferencial. O ultrassom é o recurso usado com mais frequência. A ressonância magnética com colangiografia pode complementar a árvore biliar com mais detalhes. A colangiografia endoscópica retrógrada é um método diagnóstico e terapêutico.
B. Classificação clínica de icterícia.
Uma vez feito este tipo de introdução, o tipo de icterícia deve ser classificado na prática, para posteriormente sabermos qual a causa que a produz.
1 icterícia pré-hepática.
A causa que os produz não está no fígado, pois sua origem é anterior à entrada da bilirrubina no hepatócito. Eles geralmente têm um fígado saudável. Os sintomas são dados pela existência de anemia, com as manifestações clínicas desta entidade (astenia, palidez, tontura, etc.). A urina é límpida e a catarse normal com fezes hiper-coloridas. O diagnóstico é complementado com um estudo hematológico que atesta o tipo de anemia. O laboratório de fígado está normal.
2. Icterícia de causa hepatocelular.
a) Doença hepática aguda.
As formas ictéricas de etiologia viral são geralmente mais sintomáticas do que as anticitéricas. O paciente apresenta astenia, anorexia, febre, náuseas e desconforto abdominal. O fígado é maior e pode estar ligeiramente sensível. A superfície é lisa e ligeiramente aumentada em consistência. A urina é constituída de fezes cólicas e hipocólicas ou acólicas. Comprometimento sensorial, sonolência, turvação e mudanças comportamentais são elementos que acompanham o paciente com insuficiência hepática grave. Nestes casos, há respiração hepática e alterações neurológicas que revelam comprometimento da via extrapiramidal (tremor, asterixis, sinal da roda dentada, etc.). Esse conjunto de manifestações é conhecido como encefalopatia portossistêmica. Nesses casos,
O laboratório de doenças hepáticas agudas mostra elevação de ambos os tipos de bilirrubina. Às vezes, o aumento da fração conjugada faz com que ele simule uma condição obstrutiva. As transaminases elevadas mais de 10 a 20 vezes acima do valor normal são o principal elemento do valor diagnóstico. A eritrocitose é normal e o hemograma mostra uma ligeira linfocitose. Nas formas leves ou moderadas, a função hepática é preservada, enquanto nas formas graves há uma diminuição na taxa de protrombina, uma queda na colinesterase sérica e no fator de coagulação V. A albumina só diminui se a insuficiência hepática for prolongada.
A determinação de anticorpos IgM para hepatite A e do antígeno de superfície para o vírus B (HBsAg) permitem o diagnóstico rápido dessas doenças. Através da técnica Elisa, a detecção de IgG para o vírus C faz o diagnóstico de hepatite C aguda, embora às vezes possa ser negativa no início da doença (período de janela)
b) Doença hepática crônica.
A icterícia em pacientes com doença hepática crônica costuma ser um índice de descompensação, pois se manifesta esporadicamente durante o curso da doença. A magnitude disso está intimamente relacionada à gravidade do processo. Os sintomas freqüentemente se sobrepõem aos da doença hepática aguda (astenia, anorexia, náuseas, perda de peso). Semiologicamente, pode-se detectar a presença de estigmas cutâneos de doença hepática crônica (palma hepática, nevos estelares etc.). O fígado está aumentado e é francamente palpável devido à sua maior consistência. A irregularidade da superfície é encontrada em pacientes com evolução cirrótica. No entanto, em estágios avançados, o fígado diminui de volume e é difícil de palpar.Nessas formas atróficas, apenas o lobo esquerdo é palpado, cuja borda está localizada no epigástrio. A esplenomegalia costuma estar presente. A existência de circulação colateral é mais frequente nos pacientes com hipertensão portal.
No laboratório, a hiperbilirrubinemia é encontrada com níveis variáveis de ambas as bilirrubinas. As transaminases estão elevadas, mas em menor grau do que na hepatite aguda. A disproteinemia (hipoalbuminemia e hipergamaglobulinemia) é frequentemente encontrada como uma característica da doença hepática crônica. Freqüentemente, pacientes ictéricos com doença hepática crônica típica são encontrados sem uma história clara ou testes diagnósticos negativos para atribuir uma etiologia definida. O uso da biópsia hepática é uma opção diagnóstica a ser implementada nos mesmos.
3. Icterícia de causa obstrutiva.
Como já mencionado acima, pode corresponder a uma causa intra ou extra-hepática. O conjunto de sintomas que caracteriza a obstrução biliar extra-hepática é conhecido como síndrome de coledócios. Isso pode ser completo ou incompleto, dependendo da passagem total ou parcial, respectivamente, da bile para o duodeno. As etiologias mais frequentes são litiásicas e neoplásicas.
A icterícia de origem litiásica geralmente se apresenta com dor intensa de localização epigástrica, que pode ser acompanhada por náuseas e vômitos. O início é súbito, horas após uma ingestão abundante, e muitas vezes à noite, de forma que o paciente acorda devido à sua intensidade, que costuma durar entre 15 minutos e 2 horas; ela se irradia para o quadrante superior direito ou para as costas, em caso de envolvimento pancreático. A colúria, após o episódio de dor, é a primeira manifestação do quadro obstrutivo. As fezes são cor de massa (acólia), dependendo do grau de obstrução. A icterícia depende da extensão da obstrução e da infecção concomitante (colangite). O prurido segue-se à icterícia como evidência clínica de colestase.
Na semiologia do abdome há dor à palpação do fígado. A existência de vesícula biliar palpável e dolorida com defesa abdominal é característica da colecistite aguda. É acompanhada, em 25% dos casos, por icterícia que se resolve nos dias subsequentes.
O laboratório mostra elevação de leucócitos com elevada hemossedimentação, relacionada ao componente infeccioso. O aumento precoce das transaminases, seguido por uma diminuição acentuada, às vezes é o achado mais precoce a adquirir um perfil definido quando acompanhado por um aumento da fosfatase alcalina e do gama-glutamil.
O diagnóstico é confirmado pela realização de ultrassonografia abdominal, que pode mostrar dilatação das vias biliares intra e / ou extra-hepáticas, bem como a presença de imagens hiperecoicas compatíveis com cálculos biliares. Na dúvida, a realização de colangiograma por ressonância magnética ou colangiopancreatografia endoscópica retrógrada permite a visualização da árvore biliar, sendo útil para a precisão diagnóstica.
A icterícia obstrutiva de origem neoplásica tem um curso clínico menos sintomático e uma apresentação muitas vezes “fria”, sem dor, na qual apenas colúria, hipocolia e icterícia com prurido são as manifestações iniciais da doença. Quando a obstrução do colédoco está abaixo do cístico, uma vesícula biliar grande e indolor pode ser palpada, constituindo o sinal de Courvoisier-Terrier. Uma história de perda de peso, anorexia e deterioração geral pode estar presente como parte da síndrome neoplásica. A presença de diabetes, ou a existência de sinais de má absorção, podem ser elementos clínicos sugestivos de neoplasia pancreática com extensão para corpo e cauda.
O laboratório não define o diagnóstico, exceto pela existência de marcadores tumorais como o Ca 19-9. A colangiografia retrógrada é o método de escolha para o diagnóstico de neoplasia papilar (ampola de Vater).