Feocromocitoma

Julio Libman, Astrid M. Libman

Feocromocitomas são tumores produtores de catecolaminas derivados de células cromafins. Eles podem se originar na medula adrenal ou fora dela, em locais onde existe tecido neural simpático. Praticamente a grande maioria está localizada no abdômen, 90% deles na medula adrenal.

Fisiopatologia

As catecolaminas são sintetizadas na medula adrenal, nas células cromafins extra-adrenais, no sistema nervoso central e nas terminações nervosas simpáticas. Embriologicamente, a medula adrenal é derivada das células simpáticas indiferenciadas do ectoderma, a simpatogonia, que dá origem aos cromafinoblastos e neuroblastos. Os primeiros constituem os feocromócitos da medula adrenal e de outros órgãos cromafins, enquanto os últimos formam as células dos gânglios simpáticos. Os feocromócitos, como outras células cromafins, adquirem a coloração marrom devido ao seu conteúdo de adrenalina na presença do dicromato de potássio, característica que deu origem ao nome de órgãos cromafins.

A via biossintética das catecolaminas começa com o aminoácido tirosina, que vem dos alimentos, e a síntese hepática a partir da fenilalanina. A tirosina é hidroxilada, transformando-se em diidroxifenilalanina (DOPA), que por ação de uma descarboxilase é convertida em diidroxifeniletilamina (dopamina). Isso dá origem à norepinefrina (NE) ou norepinefrina. Sua conversão em epinefrina (E) ou epinefrina é mediada por uma enzima metilante encontrada exclusivamente na medula adrenal e no órgão de Zuckerkandl. Dois sistemas enzimáticos são responsáveis pela inativação das catecolaminas. As catecolaminas circulantes são metabolizadas pela catecol-O-metiltransferase (COMT), presente na maioria dos tecidos, o que determina a meia-vida curta desses compostos. Os metabólitos derivados da ação da COMT são metanefrina e normetanefrina, a quantificação de ambos sendo um índice útil da produção total de catecolaminas. A monoamina oxidase (MAO) é uma enzima localizada nas terminações nervosas. Uma grande proporção de NE e E sintetizados é desaminada antes de ser liberada. Quando as catecolaminas são metabolizadas por metilação e desaminação, o ácido vanilina mandélico (AVM) é formado. Embora sua excreção não reflita a atividade fisiológica das catecolaminas, é um índice aceitável de sua síntese total. Pequenas quantidades de NE e E são excretadas não metabolizadas na urina.

Os efeitos adrenérgicos foram divididos em dois tipos: alfa e beta, mediados por diferentes receptores, sendo as ações das catecolaminas determinadas por sua capacidade de se ligar a esses receptores. NE e E têm efeitos alfa e beta mistos, mas NE é preferencialmente um estimulante de receptores alfa, enquanto E é um estimulante de receptores beta. A estimulação dos receptores alfa produz vasoconstrição, relaxamento do músculo liso intestinal, secreção de suor, piloereção, midríase e inibição da secreção de insulina. A estimulação dos receptores beta causa vasodilatação e relaxamento dos músculos lisos intestinais e brônquicos; aumenta a frequência cardíaca e a contração e estimula a liberação de insulina. Os receptores beta são de duas classes:

A hipersecreção de catecolaminas, a proporção relativa de NE e E e os efeitos nos receptores alfa e beta de cada um deles (capacidade de se ligar a eles) explicam o quadro clínico do feocromacitoma.

Sintomas e sinais

As manifestações clínicas são múltiplas e variáveis. Os sintomas, sinais e complicações que os pacientes com feocromocitoma apresentam são consequências da concentração excessiva de catecolaminas ou complicações da hipertensão arterial secundárias aos seus efeitos pressores. As expressões clínicas e achados podem ser paroxísticos ou permanentes.

O principal sintoma é a hipertensão. Em aproximadamente metade dos adultos e em quase todas as crianças é permanente. Na forma paroxística, as crises hipertensivas ocorrem de forma abrupta e podem ser desencadeadas por múltiplos fatores, como mudança de posição, estresse físico ou mental, atividade física, manobra de Valsalva e diversos procedimentos cirúrgicos ou diagnósticos. Caracteristicamente, os ataques são acompanhados por dor de cabeça, taquicardia com palpitações, náuseas ou vômitos, palidez, tremor, ansiedade, visão turva e uma sensação de morte iminente. Há uma alta incidência de hipotensão ortostática, que pode ser atribuída a um defeito nos reflexos vasomotores simpáticos periféricos (bloqueio funcional induzido por níveis excessivos de catecolaminas),ou à hipovolemia como consequência da vasoconstrição crônica. Raramente, um paciente pode apresentar paradoxalmente hipotensão causada por um tumor que produz predominantemente E, que é principalmente um estimulante de receptores beta produtores de vasodilatação.

A cardiomiopatia induzida por catecolaminas pode se manifestar clinicamente como taquiarritmias, alterações eletrocardiográficas inespecíficas e até mesmo insuficiência cardíaca franca. Em pacientes com hipertensão sustentada, podem ser observados sinais de retinopatia semelhantes aos encontrados na hipertensão essencial. Como consequência da inibição da secreção de insulina e da estimulação da glicogenólise, 40% dos pacientes desenvolvem diabetes manifesto ou intolerância a carboidratos, o que é evidenciado em um teste de tolerância oral aos glicídeos. As manifestações que devem levar à investigação da existência de feocromocitoma são: hipertensão paroxística ou permanente sem causa aparente ou que não responde às medidas terapêuticas adequadas,

Metodologia de estudo

Determinação de metanefrinas urinárias . É o método mais confiável devido ao baixo percentual de falsos negativos, visto que sua determinação está menos sujeita a interferências de fármacos e fatores dietéticos em comparação aos demais parâmetros que podem ser avaliados. Em geral, é aconselhável suspender por pelo menos 72 horas e até duas semanas, se possível, hipotensores e vasoconstritores, sedativos, barbitúricos, inibidores da MAO, bem como evitar o uso de meio de contraste radiológico contendo metilglucamina, que interfere na leitura de laboratório. Os valores normais estão abaixo de 1 mg na urina de 24 horas ou 2 ng / mg de creatinina.

Medição de catecolaminas urinárias . Em condições normais, eles não excedem 100 µg na urina de 24 horas. Quando E constitui mais de 20% do total das catecolaminas, é provável que o feocromocitoma esteja localizado na medula adrenal ou no órgão de Zuckerkandl, os únicos órgãos onde existe a enzima metilante que transforma NE em E. Eles podem existir, pois ação de várias substâncias, falsos negativos (reserpina) ou falsos positivos (café, chá, L-dopa, quinidina, hidralazina, fenotiazinas, aminofilina, etc.) Os valores normais de MAV estão abaixo de 6 mg na urina de 24 horas (Pisano's método quantitativo), levando em consideração uma série de substâncias que podem dar resultados falsamente positivos ou negativos.

Testes farmacológicos . Pela possibilidade de haver métodos de quantificação das catecolaminas e seus metabólitos, os testes farmacológicos para diagnóstico têm utilidade limitada, devido aos riscos envolvidos e à alta incidência de resultados falso-positivos e negativos.

Tabela 68.1. Efeitos induzidos pela estimulação de receptores alfa e beta
	Alfa	Beta
Leito vascular	Vasoconstricción	Vasodilatação
Músculo liso brônquico	Sem ação	Relaxamento
Músculo liso intestinal	Relaxamento	Relaxamento
Efeito inotrópico cardíaco	Sem ação	Positivo (estimulação)
Efeito cronotrópico cardíaco	Sem ação	Positivo (estimulação)
Suando	Aumentada	Sem ação
Alunos	Midríase	Sem ação
Piloerección	sim	Sem ação
Secreção de insulina	Diminuída	Aumentada

O teste da clonidina é baseado no fato de que a liberação normal de catecolaminas mediada pelo sistema nervoso central é suprimível pela clonidina, um agonista alfa-adrenérgico de ação central, enquanto a produção autônoma de tumor de catecolaminas não é. Esse teste é vantajoso em pacientes hipertensos, pois tende a baixar a pressão arterial. Os níveis plasmáticos de catecolaminas são determinados antes e 60, 120 e 180 minutos após a administração de 100 a 300 ng de clonidina. Em indivíduos normais, é observada uma queda nas catecolaminas plasmáticas abaixo de 500 pg / ml.

Diagnóstico por imagem . Uma vez feito o diagnóstico por métodos bioquímicos, a localização do feocromocitoma é necessária, podendo ser detectado por ressonância magnética nuclear ou tomografia axial computadorizada, bem como por cintilografia de corpo inteiro com câmera gama com metaiodobenzilguanidina.