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English Julio Libman e Astrid M. Libman
A síndrome de Cushing é o conjunto de manifestações metabólicas e clínicas decorrentes do excesso de glicocorticóides endógenos ou exógenos.
Fisiopatologia
No homem, o principal glicocorticóide é o cortisol ou hidrocortisona, produzido pelas áreas fasciculares e reticulares do córtex adrenal, por meio de uma série de estágios a partir do colesterol. Cada uma dessas etapas é regulada por enzimas (ver Fig. 64-1). A síntese de cortisol é estimulada pelo ACTH, um polipeptídeo de 39 aminoácidos produzido pela hipófise anterior em resposta ao hormônio liberador de ACTH hipotalâmico. Na secreção de ACTH, e consequentemente no cortisol, observa-se um ritmo circadiano, com pico pela manhã, seguido de diminuição irregular durante o dia até atingir valores mínimos na hora de dormir. O outro fator determinante da secreção de ACTH é constituído pelas concentrações de cortisol plasmático,
Um adulto normal produz entre 20 e 30 mg de cortisol por dia. Uma vez secretado, 90% do cortisol é reversivelmente ligado a uma globulina específica, a trascortina. Essa fração ligada às proteínas é biologicamente inativa, constituindo uma espécie de reservatório circulante, enquanto a fração livre é aquela que exerce ações metabólicas. O derivado metabólico mais abundante do cortisol é o tetra-hidrocortisol, conjugado no fígado com ácido glicurônico e subsequentemente excretado na urina.
Uma vez hidrolisados, os metabólitos são determinados como 17-hidroxicorticosteróides, representando os derivados urinários mais importantes do cortisol. Uma fração do cortisol é excretada como cortisol livre urinário.
Os glicocorticóides têm ampla ação fisiológica. De uma forma ou de outra, praticamente todas as células do corpo são afetadas pelo cortisol, que regula os níveis de atividade enzimática em muitos tecidos. É caracterizada por importantes efeitos no metabolismo de carboidratos, proteínas, gorduras, minerais e água. As manifestações clínicas do hipercortisolismo são proteiformes e seu mecanismo patogenético comum é a ação catabólica sobre as proteínas, o efeito hiperglicêmico devido ao aumento da gliconeogênese hepática e a resistência periférica à ação da insulina, o efeito da retenção de sódio e excreção de potássio no nível renal e a ação imunossupressora dos glicocorticóides. Do ponto de vista do laboratório,
Existem quatro causas básicas da síndrome de Cushing.
Doença de Cushing. É caracterizada pela produção excessiva de ACTH pela antero-hipófise, que produz uma hiperplasia bilateral do córtex adrenal. Constitui 70% dos casos de síndrome de Cushing espontânea. Em 90% dos pacientes, pode ser encontrado um microadenoma hipofisário, definido como um adenoma com menos de 10 mm de diâmetro. Devido ao seu pequeno tamanho, não é possível esperar, do ponto de vista clínico, a existência da chamada síndrome do tumor hipofisário, que consiste em dores de cabeça e alterações do campo visual.
Adenoma adrenal e carcinoma. Produzem cortisol de forma autônoma e independente do ACTH hipofisário, que inibem, com a conseqüente atrofia do restante do parênquima adrenal. A evolução de ambas as lesões é, obviamente, absolutamente diferente. Eles constituem 15% dos casos espontâneos de Cushing. Uma forma rara de síndrome de Cushing é a hiperplasia nodular bilateral, que pode se manifestar com vários graus de autonomia funcional ou dependência de ACTH hipofisário.
Síndrome de produção de ACTH ectópico. Devido a tumores extra-hipofisários, leva à hiperplasia adrenal bilateral com hipercortisolismo e inibição do ACTH hipofisário. Embora vários tumores capazes de produzir ACTH tenham sido descritos, os mais comuns são adenocarcinomas brônquicos de células de aveia, pancreático, timo e tireóide medular. Alguns tumores, como o carcinoide brônquico, podem produzir um peptídeo semelhante ou idêntico ao hormônio liberador de ACTH hipotalâmico, que estimula a produção hipofisária desse hormônio. O quadro clínico dessa variedade da síndrome de Cushing, que constitui cerca de 15% dos Cushings espontâneos vistos clinicamente, difere, como veremos mais adiante, da síndrome clássica.
Síndrome de Cushing iatrogênica. É devido ao uso excessivo, em dose e no tempo, de corticosteroides ou ACTH para o tratamento de várias doenças não endócrinas. Nestes casos, e mesmo quando os pacientes costumam apresentar quadro clínico de Cushing florido, ocorre inibição da secreção de ACTH induzida por corticosteroides exógenos, com consequente inibição e atrofia adrenal. Esse fato é de enorme importância clínica, visto que os pacientes são portadores de insuficiência adrenal latente, o que implica a necessidade de descontinuar os corticosteroides exógenos de forma lenta e gradual; Devem ser considerados pacientes de alto risco em diversas circunstâncias estressantes por um período de 9 a 12 meses, período que leva à recuperação da integridade funcional do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.Isso constitui,
sinais e sintomas
O paciente com síndrome de Cushing pode apresentar uma ou mais das manifestações descritas a seguir.
A obesidade centrípeta predominante é característica ao nível da face e do tronco, com acúmulos de tecido adiposo nas fossas supraclaviculares e na região cervicodorsal, constituindo a chamada giba de búfalo. Essa distribuição particular da gordura é atribuída ao predomínio no tronco da ação lipogênica da insulina sobre a ação lipolítica dos glicocorticóides, ao contrário do que ocorre nas extremidades, cuja magreza marcante também contribui para a atrofia muscular generalizada. A fácies é redonda com acúmulos de gordura acima e abaixo dos arcos zigomáticos; os lábios, finos, apresentam uma concavidade característica para baixo, constituindo a chamada boca de peixe.
A pele é fina, com largas estrias vermelho-vinho visíveis no tronco e nas extremidades proximais, produzidas pela ruptura das fibras elásticas da derme. Possui coloração avermelhada, determinada pela maior finura que permite a visualização da rede capilar subjacente, e a concomitante poliglobulia, devido à ação estimulante que os corticosteroides exercem sobre a eritropoiese. A fragilidade capilar aumentada facilita o aparecimento de hematomas subcutâneos. A cicatrização das feridas cutâneas é lenta, com infecções frequentes, determinadas pelo fato de esses pacientes serem imunossuprimidos.
A atrofia muscular contribui para membros magros e abdômen proeminente com achatamento da área glútea. Alterações no metabolismo de proteínas e carboidratos, assim como eletrólitos, manifestadas pela deficiência de K, são fatores que contribuem para a astenia e impotência funcional, que podem se manifestar pela incapacidade de ficar em pé durante o agachamento.
A ação catabólica sobre as proteínas tem sua expressão máxima na falta de crescimento de crianças com síndrome de Cushing, para a qual a inibição da síntese de somatomedinas também contribui como expressão do mesmo mecanismo. A observação de estatura alta em uma criança obesa praticamente exclui a existência da síndrome de Cushing.
Dor óssea difusa e fraturas patológicas ocorrem com alguma frequência e, nesse sentido, dor dorso-lombar devido a fraturas por compressão vertebral pode ser um dos sintomas iniciais. As alterações ósseas são atribuíveis a um quadro combinado de osteoporose e osteomalácia, devido à inibição da atividade osteoblástica, ação catabólica sobre as proteínas da matriz óssea, inibição da absorção intestinal de cálcio e aumento da excreção renal. O balanço negativo do cálcio se deve a alterações no metabolismo da vitamina D, uma vez que os corticosteroides inibem a 1-hidroxilação dessa vitamina em nível renal com a conseqüente diminuição de seu metabólito ativo, 1,25 - (OH) 2 colecalciferol. .
A hipertensão é um achado comum, provavelmente como consequência direta do excesso de glicocorticóides. Ocasionalmente, os pacientes podem apresentar hipocalemia e edema, talvez devido à produção excessiva concomitante de mineralocorticoides.
É comumente observada a presença, em pacientes do sexo feminino, de hirsutismo, acne e amenorréia ou oligohipomenorréia, manifestação de produção excessiva de androgênios.
A alteração no metabolismo de carboidratos pode ser manifestada por diabetes clínico ou uma curva de tolerância à glicose alterada. Os distúrbios de conduta às vezes configuram uma psicose manifesta.
Pacientes com síndrome de produção ectópica de ACTH apresentam diferentes manifestações. Devido à gravidade da doença de base, apresentam acentuada perda de peso, astenia desproporcional ao estágio evolutivo da neoplasia e hiperpigmentação. A astenia é devida em parte à hipocalemia acentuada, determinada pela perda urinária excessiva de K, induzida por corticosteróides em excesso. A pigmentação é causada pela alta produção de ACTH e peptídeos relacionados.
Metodologia de estudo
A investigação de um paciente que apresenta todas ou algumas das manifestações clínicas que sugerem a existência da síndrome de Cushing, uma vez que a administração de corticoide exógeno foi afastada pelo questionamento, passa por duas etapas: primeiro, o diagnóstico deve ser estabelecido. existência de hipercorticalismo; Assim que isso for confirmado, a segunda etapa é determinar a causa da síndrome.
Evidência para a síndrome de Cushing
Teste de supressão curto com dexametasona. Dexametasona 1 mg é administrado por via oral às 23 horas. Em condições normais, o cortisol plasmático às 8 horas do dia seguinte é inferior a 1,8 ug%.
Cortisol urinário livre. É o melhor parâmetro urinário para o diagnóstico da síndrome de Cushing. O limite superior da normalidade é de 100 ug em 24 horas, dependendo do procedimento utilizado para sua quantificação.
17-hidroxicorticóides urinários. Eles representam basicamente o produto metabólico dos glicocorticóides. Os valores normais variam de 2,5 a 10 mg em 24 horas, ou menos de 7 mg por grama de creatinina excretada.
Cortisol plasmático (ritmo circadiano). Os valores normais rondam os 20 ug% de manhã e 10 ug% à tarde.
Teste de supressão de dexametasona em baixas doses. A urina de 24 horas é coletada para dosagem de 17-hidroxicorticóides, cortisol livre e creatinina antes e no segundo dia após a administração de 0,5 mg de dexametasona a cada 6 horas. Normalmente, os 17-hidroxicorticóides diminuem para menos de 2 mg por dia e o cortisol livre urinário para menos de 10 µg em 24 horas.
Testes para determinar a etiologia da síndrome de Cushing
Teste de supressão de dexametasona em altas doses. Este teste é muito útil para diferenciar Cushing hipotalâmico-hipofisário (onde um certo grau de funcionalidade do mecanismo de feedback negativo é mantido), de Cushing causado por tumores adrenais (onde o ACTH já está suprimido) ou pela produção ectópica de ACTH. O protocolo a ser seguido é semelhante ao dos testes de supressão com baixas doses de dexametasona, administrando 2 mg em vez de 0,5 mg de dexametasona a cada 6 horas. A supressão de 17-hidroxicorticóides urinários e cortisol livre em 40% ou mais dos valores basais sugere doença de Cushing. Os adenomas e carcinomas adrenais não o suprimem. Isso também não ocorre em Cushings devido à produção ectópica de ACTH e em 80% das hiperplasias adrenais nodulares.
Teste de metopirona. É útil para diferenciar a doença de Cushing de tumores adrenais. Esta substância bloqueia a produção de cortisol ao inibir a 11-alfa-hidroxilase, uma enzima que converte o 11-desoxicortisol em cortisol. Em indivíduos normais ou em pacientes com doença de Cushing que preservam parcialmente a funcionalidade do sistema de feedback negativo, a diminuição do cortisol leva a um aumento do ACTH, com o consequente aumento do 11-desoxicortisol plasmático e dos corticosteroides 17OH urinários, que representam o precursores do cortisol. Com a administração de 750 mg a cada 4 horas por 24 horas, um aumento de pelo menos 100% nos corticosteroides urinários de 17OH é considerado normal. Nenhuma resposta é observada em tumores adrenais autônomos.
Plasma ACTH. As concentrações basais normais nas horas da manhã estão abaixo de 100 pg / ml, enquanto à tarde não excedem 30 ug / ml. As concentrações plasmáticas são muito baixas em tumores adrenais autônomos, "normais" (altas em relação aos níveis elevados de cortisol plasmático concomitantes) ou ligeiramente acima do normal em casos de Cushing de causa hipotálamo-hipofisária e muito altas em casos de produção ectópica de ACTH.
Outros métodos para determinar a etiologia de Cushing incluem o teste de CRH (hormônio hipotalâmico liberador de ACTH) e cateterização dos seios petrosos inferiores com medição de ACTH antes e após a administração de CRH.
Os procedimentos de localização incluem ressonância magnética da região hipotalâmica hipofisária e tomografia computadorizada do abdome. Nesse sentido, é importante lembrar que entre 5 e 8% dos indivíduos normais podem apresentar incidentalomas de hipófise ou adrenal.
Quando o quadro clínico e os dados laboratoriais sugerem a presença de Cushing ectópico, estudos como radiografias de tórax que podem detectar até 50% das lesões ou uma tomografia computadorizada de tórax são necessários.